فهرست مطالب

عنوان صفحه

بررسي علايم باليني و آزمايشگاهي لوسمي سلول مويي و ميزان پاسخ دهي به داروي کلادريبين (Cladribine). 1

چکيده. 1

مقدمه. 2

روش بررسي.. 4

نتايج... 5

بحث.... 7

مقايسه روش هاي درماني اسپلنکتومي و کلادريبين در مبتلايان به لوسمي سلول مويي: مطالعه کلينيکي.. 9

زمينه و هدف.... 9

مقدمه. 9

روش بررسي.. 11

يافته ها13

بحث.... 14

الگوریتم پیشنهادی برای درمان لوسمی سلول موییترجمه مقاله. 18

ترجمه مقاله. 19

تغييرات ايميونوفنوتيپي در لوسمي سلول مويي.. 19

بحث.... 20

نتيجه گيري... 22

منابع.. 31

 

 

بررسي علايم باليني و آزمايشگاهي لوسمي سلول مويي و ميزان

پاسخ دهي به داروي کلادريبين (Cladribine)

 

 

چکيده

لوسمي سلول مويي سرطان نادري است که در صورت تشخيص به موقع، در اغلب موارد بادرمان مناسب، قابل علاج و در صورت عدم تشخيص و درمان، يک بيماري کشنده است. اين بيماري با علايم ناشي از کاهش رده‌هاي خوني و بزرگي طحال، خود را نشان مي دهد که اگر به فکر آن نباشيم، با خيلي از بيماري هاي ديگر اشتباه مي شود.

هدف از اين مطالعه که به صورت آينده نگر روي 25 بيمار مبتلا صورت گرفته است، بررسي شيوع علايم باليني و آزمايشگاهي اوليه جهت تشخيص زودتر و همچنين ميزان پاسخ دهي آنها به داروي انتخابي آن يعني کلادريبين در بين بيماران مورد مطالعه و مقايسه آن با پاسخ ساير کشورها مي باشد.

 

مقدمه:

لوسمي سلول مويي (Hairy Cell Leukemia) يک اختلال مزمن سلول هاي رده B لنفاوي است که اولين بار در سال 1958 توصيف شده است. شيوع اين بيماري بين 6/0 تا 9/2 در هر يک ميليون نفر جمعيت و در مردان 4 تا 5 برابر زنان با متوسط سني بين 50 تا 55 سال است.

وجود برجستگي هاي سيتوپلاسمي مويي شکل اين سلول ها علت اين نامگذاري است و ديده شدن اين سلول‌هاي تک هسته اي با زوايد سيتوپلاسمي مشخص در خون محيطي، يکي از مهم ترين روش‌هاي تشخيص آن است.

طحال بزرگ بدون بزرگي غده لنفاوي و رنگ پريدگي، شايع ترين يافته باليني است. ضعف و بي‌حالي و خستگي زودرس به همراه کاهش دو يا سه رده سلول هاي خوني از مهم ترين يافته هاي ديگر اين بيماري است. جايگزيني مغز استخوان توسط سلول هاي مويي، فيبروز رتيکولين در مغز استخوان، مهار خونسازي توسط سايتوکاين هاي رها شده از سلول هاي مويي مثل TNF-a و اسپلتومگالي از علل سيتوپني در اين بيماران است.

TL-2 که گيرنده آن CD25 مي باشد در پاتوژنز بيماري نقش دارد شايع ترين علت مرگ اين بيماران عفونت است که عواملي چون نوتروپني، مونوسيتوپني، کاهش ايمونوگلبولين ها و اختلال عملکرد لنفوسيت ها عامل زمينه اي آن در اين بيماري است.

ميکروب هاي پيوژنيک گرم مثبت و منفي شايع ترين عوامل باکتريال عفونت هستند ولي عفونت با ارگانيسم‌هاي ناشايع مثل مايکوباکتريوم ها، قارچ ها، لژيونلا و پنوموسيستيس کاريني نيز به وفور در اين بيماري ديده مي شود.

نمونه گيري از مغز استخوان و ديده شدن سلول هاي مويي که به صورت منتشر يا فوکال با طرح يک نماي خاص به نام لانه زنبور عسل (Honey Combing) مغز استخوان را درگير کرده اند از روش‌هاي اصلي تشخيص اين بيماري است. از مشخصات ديگراين بيماري وجود اسيد فسفاتاز ايزوآنزيم 5 در سيتوپلاسم سلول‌هاي مويي است که اين ايزوآنزيم توسط تارتارات مهار نمي شود و به آن مقاوم است (Tartarat resistant acid phosphatase=TRAP) هر چند وجود TRAP مثبت پاتوگنوميک اين بيماري نيست ولي يک تست مهم در افتراق اين بيماري از ساير بيماري ها است.

در مطالعه اي که روي 29 بيمار صورت گرفته 76% بيماران تست TRAP مثبت داشتند و 21% مشکوک و 3% منفي کاذب داشتند. مطالعات ايمونوفنوتايپينگ در تشخيص لوسمي سلول مويي از ساير بدخيمي هاي رده B مفيد است. ترکيبات آنالوگ هاي پوريني مثل 2- کلرو دزوکسي آدنوزين (Cladribine) مي توانند باعث ايجاد اثرات درماني طولاني مدت در اين بيماران شوند. قبل از آن از اسپلنکتومي و اينترفرون آلفا در درمان اين بيماران استفاده مي شد ولي با کشف اين داروها انقلاب عظيمي در روش درمان صورت گرفت.

در مطالعه اي که روي 26 بيمار از ژانويه 1992 تا ژوئن 1993 صورت گرفته بود، ديده شد از 25 بيماري که روي داروي کلادريبين قرار گرفتند، 21 بيمار بهبودي کامل، 3 بيمار بهبودي نسبي و 1 بيمار هيچ پاسخي نشان نداد. در يک تحقيقي که در اتريش بين سال هاي 1993 تا 1997 روي 14 بيمار صورت گرفت ملاحظه شد که 6 بيمار با داروي کلادريبين بهبودي کامل داشتند، 2 بيمار به درمان پاسخ ندادند و بقيه پاسخ نسبي داشتند. در 8 بيمار عوارض جانبي، نظير تب و نوتروپني حادث شد و 2 نفر نيز عود داشتند.

روش بررسي:

اين مطالعه از نوع توصيفي- تحليلي است. روش نمونه گيري به صورت سرشماري بوده و 25 بيمار که براساس يافته هاي باليني (ضعف و بي حالي، رنگ پريدگي، طحال بزرگ) و آزمايشگاهي CBC) ، لام خون محيطي،بيوپسي مغز استخوان، رنگ آميزي TRAP، فلوسايتومتري) در بيمارستان هاي وابسته به دانشگاه‌هاي علوم پزشکي شهيد بهشتي تهران و شهيد صدوقي يزد، طي سالهاي 1378 تا 1384 تشخيص قطعي لوسمي سلول مويي در آنها مسجل شد به صورت Sequential جزو جامعه مورد بررسي قرار گرفته و طي يک پرسشنامه اي از نظر سن، جنس، علت اوليه مراجعه، يافته هاي باليني، آزمايشگاهي و راديولوژيک، مورد ارزيابي قرار گرفتند.

لازم به ذکر است که حدود 330 بيمار که در ويزيت هاي اوليه، احتمال اين بيماري در آنها وجود داشت به ما ارجاع شدند که با بررسي هاي کامل تر، براساس نمونه مغز استخوان و مجموع شواهد ديگر، کلا 25 نفر با تشخيص قطعي HCL ، تحت بررسي قرار گرفتند. 21 بيمار از اين 25 بيمار (5 زن و 16 مرد) که براساس معيار WHO انديکاسيون درمان داشتند، روي داروي کلادريبين (Cladribine) قرار گرفتند.

کلادريبين يک داروي شيمي درماني از دسته نوکلئوزيد آنالوگهاست که به صورت ويال هاي 10 و 20 ميلي گرمي موجود است. به بيماران 1/0 ميلي گرم به ازاي هر کيلوگرم وزن در روز به مدت 7 روز به صورت انفوزيون 24 ساعته تجويز شد.

سپس در فواصل منظم (هر هفته براي 4 هفته و سپس هر ماه براي 3 ماه) بهبودي باليني براساس بهبودي جسمي و وضعيت اندازه طحال و بهبودي آزمايشگاهي براساس CBC و diff مورد ارزيابي قرار گرفت. بيوپسي مغز استخوان، سه ماه پس از درمان در همه بيماران انجام شد و در موارد مشکوک پاسخ به درمان، در عده اي از آنها 3 ماه بعد مجدداً تکرار شد و نتايج آنها ثبت گرديد.

پاسخ کامل يا (CR) Partial Response در صورتي در نظر گرفته مي شد که بيمار احساس بهبودي کرده،معاينه باليني نرمال باشد، ميزان هموگلوبين بالاي 12 گرم درصد در خانم ها و بالاي 13 در آقايان، نوتروفيل بالاي 1500 در ميکروليتر و پلاکت بالاي 000/100 در ميکروليتر شده و سلول مويي در مغز استخوان کمتر از 5% باشد. پاسخ نسبي يا Partial Response(PR) به معناي بهبود بيش از 50% اندکس هاي خوني و کاهش بيش از 50% سلول هاي مويي در مغز استخوان است.

پس از اتمام کا ر، اطلاعات موجود در نرم افزار SPSS ver 14 وارد شد و جداول Crosstab استخراج شد و چون جامعه ي مورد بررسي کوچک بوده است، آزمون آماري خاصي مورد استفاده قرار نگرفت و فقط نتايج عددي به صورت درصد بيان شده است.

 

نتايج:

براساس مطالعه ما، 20 نفر بيماران مرد (80%) و 5 نفر زن بودند (20%) و سن متوسط بيماران 62 سال بود (کمترين سن، 37 سال و بالاترين 83 سال بود) (جدول 1).

شايع ترين علامت اوليه مراجعه که منجر به تشخيص HCL در اين بيماران شد، ضعف و بي حالي ناشي از کم خوني بود (4 زن و از 5 زن (80%) و16 مرد از 20 مرد (80%)) . درد فلانک چپ ناشي از طحال بزرگ در يک زن و يک مرد و عفونت مکرر در دو مرد، اولين علامت منجر به تشخيص اين بيماري بود.لازم به ذکر است که احساس فشار و وجود توده در فلانک سمت چپ در 3 زن (60%) و 11 (55%) بيمار ديگر نيز وجود داشت ولي علت اوليه مراجعه نبود (64% کل بيماران).

همچنين وجود عفونت هاي مکرر نيز در شرح حال 13 بيمار از کل 25 بيمار ديگر کشف شد (52%) که علت مراجعه اوليه نيز نبود (جدول 2).

2 بيمار مرد باقيمانده نيز طي يک معاينه روتين و CBC همراه، به طور اتفاقي کشف شدند.

شايع ترين يافته در معاينه باليني طحال بزرگ بود که در تمامي زنان (5 زن) و 80% مردان (16 مرد) اين يافته وجود داشت و به طور متوسط طحال 4 تا 5 سانتي متر زير لبه دنده حس مي شد. (در 20 نفر طحال به سختي لمس شد). در 4 نفر ديگر نيز اصلا طحال لمس نشد.

در سونوگرافي، در تمامي بيماران، طحال بزرگ تر از حد نرمال بود. ديده شدن سلول مويي در خون محيطي (92% موارد) ، تعداد گلبول هاي سفيد پايين يعني زير 4000 در ميکروليتر (84%) ، و آنمي يعني هموگلوبين زير 12 گرم درصد در خانم ها و زير 13 گرم درصد در آقايان (76%) ، به ترتيب شايع ترين يافته هاي آزمايشگاهي در اين بيماران بودند.

پان سيتوپني يعني کاهش هر سه رده خوني (در 60% بيماران) و ترومبوسيتوپني يعني پلاکت زير 000/100 (در 60% بيماران) از ساير يافته هاي آزمايشگاهي بودند. تمام بيماران ترومبوسيتوپنيک، پان سيتوپنيک بودند.

ميزان پاسخ کلي يا (RR) Response Rate به داروي کلادريبين 5/90% بود (100% زنان و 5/87% مردان).

پاسخ کامل (CR) در 9/61% از بيماران درمان شده (80% زنان و 2/56% مردان) و پاسخ نسبي (PR) در 5/28% کل بيماران ديده شد (20% زنان و 3/31% مردان). عدم پاسخ يا No Response فقط در 5/9% بيماران، يعني 2 نفر از مجموع 21 بيمار درمان شده، ديده شد که هر 2 نفر، مرد بودند.

بحث:

از 21 بيمار مورد مطالعه، 80% مرد و 20% زن بودند که تقريباً مشابه ساير جاها و کتاب هاي رفرانس که شيوع آن را در مردان حدود 3 تا 4 برابر زنان ذکر کرده اند مي باشد يعني در جامعه مورد بررسي ما نيز شيوع اين بيماري در مردان به مراتب بيشتر از زنان است. سن متوسط بيماران مورد مطالعه 62 سال بود که بالاتر از متوسط سن ذکر شده در کتاب هاي رفرانس است که آن را 53 سال ذکر کرده اند.

شايد بتوان علت اين موضوع را تشخيص ديرتر اين بيماري، به علت مراجعه ديرتر بيماران و يا عدم توجه به وجود اين بيماري توسط پزشک دانست. شايع ترين علامت اوليه در بيماران ما ضعف و بي حالي و خستگي زودرس ناشي از کم خوني بود (80%) که تقريباً مشابه کتاب هاي رفرانس بود.

وجود عفونت هاي مکرر در شرح حال 13 بيمار از 25 بيمار (52%) وجود داشت که شايع ترين آن پنوموني بود که اين آمار به مراتب بالاتر از آمار ساير منابع بود که مي توان علت آن را، تشخيص ديرتر و يا شدت بيشتر نقص ايمني در بيماران ما دانست.

هر چند 21 بيمار (84%)، اسپلنومگالي واضح داشتند ولي کلاً 14 نفر آنها در شرح حال، احساس فشار در ناحيه فلانک سمت چپ داشتند. بنابراين نمي توان انتظار داشت تمام بيماران با اسپلنومگالي، متوجه اين مسئله شوند. پان سيتوپني يعني کاهش هر سه رده خوني در 60% بيماران وجود داشت، در حالي که در کتاب رفرانس، 80% ذکر شده است.

بنابراين هر چند پان سيتوپني يکي از تابلوهاي اصلي اين بيماري است ولي نبايد انتظار داشت در همه بيماران وجود داشته باشد.

نکته جالب در اين مطالعه عدم وجود ترومبوسيتوپني ايزوله در اين بيماران بود و فقط در افراد با کاهش ساير رده ها يعني پان سيتوپني ديده شد.

در مطالعه ما کاهش گلبول هاي سفيد از کاهش ساير رده ها شايع تر بود در حالي که در کتاب هاي رفرانس،پان سيتوپني و کاهش هموگلوبين، شايع ترين يافته آزمايشگاهي بودند. اين موضوع شايد بتواند علت شيوع بيشتر عفونت در جامعه مورد بررسي را توضيح دهد.

ميزان پاسخ به درمان (RR) ، در 21 بيمار درمان شده با داروي کلادريبين ، 5/90% بود که با آمارهاي جهاني مطابقت مي کند ولي پاسخ کامل (CR) در بيماران ما حدود 62% بود که در مقايسه با 75% در آمارهاي جهاني، پايين تر است. شايد اين موضوع با ديرتر تشخيص داده شدن اين بيماري و درمان ديرتر آنها در جامعه مورد بررسي ما قابل توجه باشد چون در بيماريهاي بدخيم، ميزان پاسخ به درمان، در مواردي که بيماري زودتر تشخيص داده شده و درمان شود، بالاتر است.

ميزان پاسخ کلي و پاسخ کامل در گروه زنان، به طور معني داري، بالاتر از گروه مردان بود و تمام 5 زن درمان شده، به داروي کلادريبين پاسخ دادند.

از آنجا که HCL يک بيماري نادر است و مطالعه ما از نوع آينده نگر بود، تعداد نمونه ها کم بود ولي در 6 مقاله مورد بررسي نيز تعداد موارد بين 15 تا 30 مورد بودند. مسلماً چنانچه تعداد نمونه ها بيشتر باشد، آمار دقيق‌تر خواهد بود.

مقايسه روش هاي درماني اسپلنکتومي و کلادريبين در مبتلايان به لوسمي

سلول مويي: مطالعه کلينيکي

 

زمينه و هدف:

براي سال هاي متمادي اسپلنکتومي درمان استاندارد لوسمي سلول مويي محسوب مي شد اما امروزه روش هاي درماني موثرتر مانند آنالوگ هاي پورين جايگزين اسپلنکتومي شده اند. هدف از انجام اين مطالعه مقايسه دو روش درماني تزريق کلادريبين و اسپلنکتومي با يکديگر و بررسي ويژگي هاي باليني و آزمايشگاهي بيماران ايراني مبتلا در زمان تشخيص بود.

 

مقدمه:

در بررسي ايمونوفنوتايپيک سلول هاي مويي خصوصيات سلول هاي نسبتاً بالغ B را نشان مي دهند. آنتي ژن‌هاي مربوط به لنفوسيت هاي B شامل CD19 , CD20 , CD22 توسط سلول هاي نئوپلاستيک بيان مي‌شوند. معمولا CD11c نيز بيان قوي دارد. علاوه بر اينها مارکر CD103 که به رده لنفوسيتي B مربوط نبوده و تا حدي براي سلول هاي مويي اختصاصي محسوب مي شود نيز حضور دارد.

تشخيص افتراقي لوسمي سلول مويي از ساير اختلالات لنفوپروليفواتيو مزمن که با اسپلنومگالي و عدم وجود لنفادنوپاتي همراه هستند بايد مد نظر قرار گيريد. لوسمي پرولنفوسيتيک، لنفوم ناحيه حاشيه اي طحال، لوسمي لنفوئيدي مزمن از جمله بدخيمي هايي هستند که ممکن است با لوسمي سلول مويي اشتباه شوند. با اين وجود در صورت توجه به خصوصيات مورفولوژيک و ايمونوفنوتايپيک سلول هاي مويي، تشخيص قطعي اين بدخيمي در اکثر موارد امکان پذير است.

لوسمي سلول مويي يک بيماري با سير کند بوده و بعضي از بيماران حتي بدون درمان ممکن است 10 سال زنده بمانند. درمان در بيماراني توصيه مي شود که سيتوپني شديد، ارگانومگالي علامت دار، عفونت‌هاي مکرر يا علائمي مانند ضعف و بي حالي دارند. در حدود 90% بيماران مبتلا به لوسمي سلول مويي، درمان پس از تشخيص بايد آغاز شود.

تا همين اواخر اسپلنکتومي درمان استاندارد اوليه لوسمي سلول مويي محسوب مي شد. اسپلنومگالي از طريق سه مکانيسم ممکن است در ايجاد پان سيتوپني در لوسمي سلول مويي دخالت داشته باشد:

به دام افتادن سلول هاي خوني در طحال، افزايش تخريب سلولهای خوني در گردش و رقيق شدن خون به علت افزايش حجم پلاسما. همچنين افزايش متابوليسم و کاهش وزن در اين بيماري را مي توان از عوارض اسپلنومگالي دانست. اسپلنکتومي با اصلاح سیتوپني در خون محيطي و افزايش کيفيت زندگي اين بيماران همراه است.

پس از اسپلنکتومي در 40 تا 70 درصد بيماران هر سه رده سلولي در خون محيطي طبيعي شده و اين پاسخ در دو سوم بيماران به طور متوسط 20 ماه باقي مي ماند. روش ديگر درمان لوسمي سلول مويي استفاده از آنالوگ‌هاي پورين مانند کلادريبين (cladribine) است. کلادريبين يک پيش داروي سيتوتوکسيک است که ساختاري مشابه نوکلئوزيد آدنوزين دارد.

فسفريلاسيون داخل سلولي اين پيش دارو موجب شکل گيري 2- کلروداکسي ادنوزين تري فسفات 2TP-CDA شده و اين ترکيب با ايجاد شکست در رشته هاي DNA اپوپتوزيس را در سلول هاي بدخيم القا مي‌کند.