فهرست

عنوان صفحه

خلاصه.............................................................................................................. 1

فصل اول:.......................................................................................................... 2

(1-1) اهميت مسأله............................................................................ 3

(2-1) بيان مسأله................................................................................. 4

(3-1) اهميت مسأله............................................................................ 5

فصل دوم: بررسي متون و مطالعات ديگران در اين زمينه................................... 7

(1-2) زخمهاي پپتيك.......................................................................... 8

(2-2) اشكال غير معمول اولسر پپتيك................................................. 8

(3-2) اپيدميولوژي............................................................................... 9

(4-2) اتيولوژي.................................................................................... 9

(5-2) پاتوژنززخم معده و عوامل مهاجم.............................................. 13

(1-5-2) اسيد و پپسين.............................................................. 13

(2-5-2) معيوب شدن سد مخاطي............................................. 13

(6-2) برخي از عوامل دفاعي در مقابل زخم‌هاي معدي........................ 15

(1-6-2) ترشح موكوس و بي‌كربنات.......................................... 15

(2-6-2) جريان خون موضعي..................................................... 16

(3-6-2) پروستاگلندين‌هاي داخلي.............................................. 17

(4-6-2) نيتريك اكسايد.............................................................. 18

(7-2) روشهاي ايجاد زخم معده تجربي................................................... 19

(1-7-2) زخم دارويي يا روش شيميايي....................................... 19

(2-7-2) روش فيزيكي................................................................. 19

(8-2) روش‌هاي اندازه‌گيري زخم معده.................................................. 23

(1-8-2) J.Score......................................................................... 23

(2-8-2) محاسبة Ulcer index..................................................... 23

(3-8-2) تغييرات در گردش خون معده....................................... 24

(9-2) كلستازيس..................................................................................... 25

(10-2) سندروم كلستاز............................................................................ 25

(11-2) تظاهرات باليني............................................................................ 25

(12-2) تغييرات بيوشيميايي..................................................................... 26

(13-2) ارتباط يرقان انسدادي با اولسر پپتيك.......................................... 28

(1-13-2) تعريف بيماري اولسر پپتيك....................................... 28

(2-13-2) انواع اولسر پپتيك....................................................... 28

(3-13-2) تعريف يرقان.............................................................. 28

(4-13-2) بررسي شيوع اولسر پپتيك در بيماران يرقاني............. 28

(5-13-2) سيروز......................................................................... 29

(6-13-2) تعريف واريس مري................................................... 29

(7-13-2) ظهور ليژن‌هاي موكوسي معدي ـ روده‌اي در

سيروز كبدي................................................................................ 30

(8-13-2) سيروز صفراوي.......................................................... 30

(9-13-2) سيروز صفراوي اوليه.................................................. 31

(14-2) راديكال‌هاي آزاد......................................................................... 32

(15-2) راديكال‌هاي آزاد حاصل از متابوليسم o₂..................................... 33

(16-2) الكل اتيليك................................................................................ 36

(17-2) فارماكولوژي پايه‌اي اتانول.......................................................... 36

(1-17-2) مسير الكل دهيدروژناز............................................. 37

(2-17-2) سيستم ميكروزومي اكسيد كنندة اتانول (MEOS)........ 37

(3-17-2) متابوليسم استالدئيد...................................................... 38

(18-2) اثر اتانول در GIT.......................................................................... 38

(19-2) الكل و راديكال‌هاي آزادي كه توليد مي‌كند................................... 40

(20-2) ملاتونين....................................................................................... 45

(1-20-2) منشأ ملاتونين در بدن................................................... 45

(2-20-2) ساختمان شيميايي و كريستالي ملاتونين...................... 46

(3-20-2) اهميت ملاتونين........................................................... 48

(4-20-2) فارماكوكينتيك ملاتونين.............................................. 52

(5-20-2) اثرات جانبي ملاتونين.................................................. 54

(6-20-2) موارد منع مصرف ملاتونين.......................................... 55

(7-20-2) آنتاگونيست ملاتونين................................................... 55

(8-20-2) تغييرات در ملاتونين با سن......................................... 56

(9-20-2) مكانيزيم عمل ضد راديكال آزادي ملاتونين و اثر آن

بر روي NO................................................................................... 57

(10-20-2) طرز تشكيل راديكال‌هاي آزاد اسيد چرب و مكانيسم عمل

ملاتونين در مقابل آنها.................................................................... 59

(11-20-2) راديكال‌هاي آزاد در مغز و عمل ملاتونين در

مقابل آن.......................................................................................... 60

(12-20-2) مكانيزم‌هاي ضد راديكال‌ آزادي مغز........................... 61

(13-20-2) نقش ملاتونين............................................................ 61

(14-20-2) اثر پيش‌گيري ملاتونين از توليد راديكال آزاد به وسيلة مصرف

مزمن اتانول در مغز، ريه، قلب، كبد و بيضه‌ها ............................... 62

فصل سوم: روش كار......................................................................................... 64

(1-3) جامعة آماري.............................................................................. 65

(2-3) فرد آماري.................................................................................. 66

(3-3) نوع نمونه‌برداري و نوع مطالعه.................................................. 67

(4-3) محدوديت‌ها و مشكلات............................................................ 67

(5-3) ملاحظات اخلاقي...................................................................... 68

فصل چهارم:...................................................................................................... 69

(1-4) تجزيه و تحليل اطلاعات............................................................ 70

(2-4) روش‌هاي آناليز آماري............................................................... 70

(3-4) ارائة جدول................................................................................. 71

(4-4) نمودار و انجام آزمون آماري...................................................... 72

فصل پنجم:........................................................................................................ 75

(1-5) بحث و نتيجه‌گيري.................................................................... 76

خلاصة انگليسي................................................................................................ 78

منابع.................................................................................................................. 79

 

زخم معده ناشي از اتانول در موش صحرايي كلستاتيك

هدف:

با توجه به اينكه زخم معده در موجودات كلستاتيك بيش از موجودات نرمال مشاهده مي شود، هدف اين پايان نامه بررسي نقش ملاتونين در كاهش اين زخم مي باشد. ملاتونين هورمون مترشحه اپي فيز كه از L - تريپتوفان سنتز مي شود در دستگاه گوارش وجود داشته، اثر محافظتي در برابر راديكالهاي آزاد دارد.

در اين مطالعه اثر ملاتونين بر زخم معده ناشي از اتانول ^o 96 در Rat هاي نركلستاتيك بررسي مي گردد.

زخم هاي معده به شكل ماكروسكوپي با متد J. Score اندازه گيري شدند. ملاتونين پس از كلستاتيك كردن حيوانات و بروز علائم كلستاز( يك هفته)، به صورت داخل صفاقي با دوزهاي 1،5/2،5،10،20 mg/kg به طور وابسته به دوز زخم هاي ايجاد شده توسط اتانول را كاهش داد.

به نظر مي رسد مهار عملكرد راديكالهاي آزاد به وسيله ملاتونين ممكن است يكي از راههايي باشد كه اثر محافظتي خود را بر غشاي معده اعمال مي كند. در موشهاي صحرايي كلستاتيك اين اثر به نسبت موشهاي غير كلستاتيك بيشتر مشاهده شد. به علاوه ملاتونين حتي در دوزهاي پائين، يك عامل مكفي در كاهش عوارض كلستاتيك است. در اين مطالعه 5 گروه، كنترل، Sham، نرمال سالين + BDL، اتانول+BDL و گروه ملاتونين+ اتانول+ BDL با دوزهاي مختلف مورد بررسي قرار گرفتند.

 

 

 

فصل اول

 

اهميت مسأله

بيان مسئله

اهميت موضوع

 

اهميت مسأله:

همانطور كه مي دانيم راديكالهاي آزاد به DNA، پروتئين ها و ليپيدها از راههاي مختلف صدمه مي زنند و منجر به صدمه به ژن ها، پروتئين هاي ساختماني، آنزيمها و سطح سلولها مي شوند و از اين راه كليه اعمال بدن را مي توانند مختل كنند.

اتانول از آن دسته موادي است كه توليد راديكالهاي آزاد مي كند از جمله رايكالهاي اكسيژن، و از سنتز GSH جلوگيري مي كند و از ميزان آن را در بافتها كم مي كند. همچنين ميزان Malandial dehyde: MDA را افزايش داده و به طور كلي در حيوانات و انسان سيستم دفاعي آنتي اكسيدان بدن را ناتوان مي كند. بافتهاي مختلف با مصرف اتانول آسيب مي بيند از جمله كبد، سيستم اعصاب مركزي، قلب، ريه و بيضه ها. به نظر مي رسد معده نيز از جمله بافتهايي است كه تحت تأثير راديكالهاي آزاد حاصل از اتانول آسيب مي بيند مانند ايجاد زخم معده و همانطور كه مي دانيم مصرف اتانول و نوشيدني هايي كه حاوي آن است اگر چه در ايران بسيار كم ولي در سطح جهان معمول است. پس اگر بتوان ماده اي را يافت كه بتواند از توليد راديكالهاي آزاد حاصل از اتانول جلوگيري كند در عين حال خود نيز بي ضرر باشد، كمك بسيار بزرگي براي رفع اين مشكل كرده‌ايم.

لذا با توجه به گزارشات متعدد مبني بر حضور بيشتر زخم هاي گوارشي در بيماراني كه علل مختلف دچار كلستاز مي شوند و همچنين گزارشاتي كه نشان مي دهند در كلستاز،‌افزايش ترشح اسيد، كاهش جريان خون ديواره معده و افزايش تشكيل راديكالهاي آزاد داريم و از سوي ديگر نقش ملاتونين در كاهش زخم معده از طريق مهار عملكرد راديكالهاي آزاد و اثر آن در محافظت از سلولها، به نظر مي‌رسد ملاتونين بتواند نقش مهمي در جلوگيري از زخم معده موجودات كلستاتيك بازي كند.

بيان مسئله:

اتانول احتمالاً از كم قدرت ترين داروهاي مورد استعمال انسان است. در حين حال عوارض و مرگ و مير آن از نظر شيوع بيش از مجموع كليه داروهاي ديگر است.

در ايران به خاطر دين حاكم بر آن مصرف اتانول و ساير نوشيدنيهاي حاوي آن، پائين است ولي حدود 80 % بالغين ايالات متحده آمريكا مشروبات الكلي مصرف مي كنند. تخمين زده مي شود كه 5 تا 10 درصد مردان بالغ اين اجتماع در دوره اي از زندگي خود با مشكلات ناشي از مصرف الكل روبه رو مي شوند نظر داده اند كه عواملي اساسي چون گلوتاتيون ممكن است در الكلي ها به علت سوء جذب كاهش پيدا كند و بدين طريق راديكالهاي سمي كه به وسيلة اين ماده جذب مي شوند باعث آسيب هاي كبدي، معدي و.... گردد.

زخم هاي پپيتيك عبارت از ضايعاتي هستند كه در مخاط معده يا دوازدهه قرار داشته و توسط عمل هضمي اسيد و پپسين معده آسيب پذير مي باشند. اين لايه ها مناطقي هستند كه عاري از مخاط بوده و به عمل هضم حساسيت نشان مي دهند. ترشح غير كنترل شده اسيد هيدروكلريك و زخم شدن موكوس معده در نتيجه فاكتورهاي مختلفي مي باشد. اگر چه مكانيسم ترشح اسيد از سلولهاي پاريتال به خوبي شناخته شده است ولي پروسه اي كه باعث زخم هاي معده مي شود هنوز واضح نمي باشد. از ميان عامل هاي مختلف كه باعث زخم معده مي شوند. زخم هايي كه مسبب آنها استرس، مصرف الكل، و يا عفونت با هليكو باكتر پيلوري است، واكنشهاي اكسيژني بخصوص توليد راديكال آزاد هيدروكسيل عامل ايجاد زخم معده است. ثابت شده است كه بسياري از داروهاي موجود در اين روند، اثرات مفيدي در كنترل افزايش اسيد و زخم دارند، اما استفاده طولاني از آنها همراه با اثرات جانبي تخريب كننده مي باشد. از اين رو بسياري از تحقيقات براي يافتن تركيبي است كه اثر ضد ترشح اسيد و ضد زخم داشته و به عنوان يك آنتي اكسيدان عمل كند. ملاتونين هورمون مترشحه از اپي فيز است كه به صورت دارو نيز در دسترس مي باشد. طبق مطالعات انجام شده بر روي آنزيم‌هايي كه توليد راديكالهاي آزاد مي كنند اثر گذاشته و آنها را كاهش مي دهند و همچنين توليد گلوتاتيون پراكسيداز كه يك آنتي اكسيدان قدرتمند است را افزايش مي دهد و در مقابل راديكالهاي آزاد كه حاوي هيدروكسيل هستند عمل دفاعي و آنتي اكسيداني دارد و كاملاً نيز بي ضرر مي باشد. پس بايد نقش ملاتونين را به عنوان يك جلوگيري كننده از زخم معده بررسي كرد.

اتانول با آسيب پاتوژنز كبد كلستاتيك ارتباط دارد و به آسيب اكسيدايتو كمك مي كند و ملاتونين باعث كاهش اين آسيب ها مي شود و چون ابتلا به زخم معده در افراد كلستاتيك بيشتر بوده و موكوس معده آنها حساسيت زيادي به عوامل مهاجم زخم زا دارد، ملاتونين مي تواند در كاهش زخم اين افراد، با مكانيسم منع عملكرد راديكالهاي آزاد، مؤثر باشد.

اهميت موضوع:

ابتلا به زخم معده در بيماران كلستاتيك درمقايسه با جمعيت نرمال زياد بوده آزمايشات متعدد نشان داده اند كه موكوس معده حيوانات كلستاتيك حساسيت زيادي به استرس، اتانول و داروهاي ضد التهاب غير استروئيدي ( NSAID_s) دارند. از سوي ديگر از ملاتونين، هورموني كه در غدة اپي فيز سنتز مي شود، اثرات متعددي همچون محافظت از سلولها در برابر راديكالهاي آزاد، تقويت سيستم ايمني، جلوگيري از سرطان و افزايش طول عمر گزارش شده است. قرص ملاتونين در سوپر ماركتهاي امريكا به راحتي در دسترس بوده و مورد استفاده قرار مي گيرد. يكي از مهمترين اثرات گزارش شده ملاتونين نقش آن در جلوگيري از زخم معده مي باشد. لذا با توجه به اينكه زخم معده در موجودات كلستاتيك زياد مشاهده مي گردد، به نظر مي رسد چنانچه بتواند در كاهش زخم معده در اين بيماران نقش داشته باشد، داراي اهميت ويژه اي خواهد بود. مضاف بر اينكه زخم معده حاصل از راديكالهاي آزاد توليد شده به وسيله مصرف اتانول در جهان شايع بوده و ملاتونين يك داروي بي ضرر است.

 

 

 

 

 

 

فصل دوم

 

بررسي متون و مطالعات ديگران در اين زمينه

 

زخم هاي پيتيك:

زخمهاي پيتيك عبارت از ضايعاتي هستند كه در مخاط معده يا دواز دهه قرار داشته و توسط عمل هضمي اسيد و پسين معده آسيب پذير مي باشند. اين لايه ها مناطقي هستند كه عاري از مخاط بوده و به عمل هضم، حساسيت نشان مي دهند، زخم ها اغلب درمحل اتصال بين تنه معده و آنتر قرار دارند.

حداكثر وفور زخم هاي معدي در حدود ششمين دهه زندگي به وقوع مي پيوندد. تقريباً نيمي از زخمهاي معدي در مردان اتفاق مي افتد، زخم هاي معدي معمولاً عميق بوده و به نواحي زير مخاط نفوذ مي كنند. زخم هاي خوش خيم معدي تقريباً هميشه با ورم ناحيه آنتر معدي همراه بوده و بيشتر با آتروفي مخاط با درجات مختلف توأم مي باشند. %20 -10 بيماران با زخم هاي معدي خوش خيم به زخم دوازدهه نيز دچارند.(1)

اشكال غير معمول اولسرپيتيك:

الف- سندروم زولينجر- اليسون: نوع شديدي از اولسرپتيك است كه در آن زخمهاي صعب العلاج به هيپراسيديتي شديد معدي و حداقل با يك گاسترينوما (تومورسلولي non-beta islet در پانكراس يا جاهاي ديگر) همراه است.

ب- زخمهاي استومال: به معني تلاقي دو قسمت مختلف از روده كوچك است و معمولاً به زخمهاي مارژينال معروف هستند و بيشتر در بيماراني رخ مي دهد كه متحمل جراحي اولسر شده اند يا پس از يك دوره بهبودي مجدداً مبتلا شده اند.

اپيدميولوژي:

اولسرپپتيك شايع ترين ناراحتي قسمت فوقاني دستگاه گوارش است.

الف- 4 تا 10% از جمعيت آمريكا مبتلا به زخمهاي دواز دهه هستند و 05/0- 03/0 درصد مبتلا به زخمهاي معدي هستند.

ب- تقريباً 80 درصد از اولسر پپتيك از نوع اولسر دواز دهه و بقيه از نوع اولسر معدي است.

ج- اكثر زخمهاي دوازدهه در سنين بين 20 تا 50 سال اتفاق مي افتد. وخامت زخمهاي معدي در سنين بين 45 تا 55 سال مشاهده مي شود.

د- احتمال وقوع زخمهاي دوازدهه در مردها دو برابر زنها است ولي احتمال وقوع زخم معده در زن و مرد مساوي است.

هـ - 10 تا 20 درصد از افراد مبتلا به زخم معدي دچار زخم دوازدهه نيز هستند.

اتيولوژي:

علت واضحي براي تشكيل اولسرپيتيك شناخته نشده است، ولي فاكتورهاي افزاينده احتمال وقوع بيماري عبارتند از:

1- فاكتورهاي ژنتيكي

الف- احتمال وقوع اولسر در افرادي كه داراي سابقه خانوادگي براي ابتلا به بيماري هستند دو برابر ساير افراد است.

ب- افراد با گروه خوني o تمايل بيشتري براي ابتلا به زخم دوازدهه و افراد با گروه خوني A تمايل بيشتري براي ابتلا به زخم معده دارند.

2- سيگار:

ريسك ايجاد بيماري اولسر پپتيك در افراد سيگاري بالاست به علاوه احتمال بهبود اولسر در افراد سيگاري كمتر و احتمال بازگشت اولسر در اين افراد بيشتر است. نيكوتين موجب كاهش ترشح بيكربنات صفراوي و لوزالمعده مي شود. همچنين سيگار كشيدن تخليه شدن اسيد معدي را به دوازدهه تسريع مي كند.

3- داروهاي ضد التهاب غير استروئيدي:

مصرف طولاني مدت داروهايي مثل آسپرين، ايندومتاسين و ساير NSAID_s تشكيل زخم پپتيك را تسريع مي كنند.

الف- اين داروها توسط انتشار معكوس يون هيدروژن به داخل مخاط باعث صدمه به مخاط معدي مي شوند.

ب- اين داروها با مهار سنتژ پروستا گلاندين ها كه در محافظت از سلول مخاط نقش مهمي را به عهده دارند باعث صدمه به مخاط مي شوند.

4- الكل:

با مصرف مقادير زياد الكل تحريكات مخاطي در معده ايجاد مي شود.

5- قهوه:

قهوه معمولي و حتي قهوة دكافئينه، حاوي پپتيدهايي هستند كه قادر به تحريك ترشح گاسترين مي باشند. گاسترين هورموني است كه باعث تحريك جريان اسيد معدي مي گردد. در هر حال ارتباط مستقيمي بين مصرف قهوه و ايجاد اولسر پپتيك شناخته نشده است.

6- كورتيكو استروئيدها:

طي مطالعات اخير كورتيكو استروئيدها ريسك بروز زخم را دو برابر مي كنند. ( 8/1 در برابر 8/0). اين داروها نشانه هاي ايجاد زخم را مخفي نموده و احتمال ايجاد زخم خونريزي و سوراخ شدگي را افزايش مي دهند.

7- بيماريهاي همراه:

اولسر پپتيك در بيماران آمفيزمي، هيپر پاراتيروئيديسم، آرتريت روماتوئيد و سيروز الكلي شايع تر است.

8- بالارفتن سن:

تخريب پيلور باعث برگشت صفرا به معده مي شود و محيطي مناسب جهت توليد زخم ايجاد مي كند. زيرا اسيدهاي صفراوي يكي از فاكتورهاي مهم در ايجاد اولسر معده هستند كه باعث شكستن سد مخاطي و تغيير در حالت غشاء مخاطي مي شوند.

9- هيكوباكتر پيلوري:

اين باتري با بيشتر زخمهاي دوازدهه و التهابات معدي همراه است.

الف- اين باكتري در سنين زير 20 سال كمتر يافت مي شود. اما در اكثر بيماران بالاي 50 سال يافت مي شود.

ب- در بعضي مطالعات مشاهده شده است كه تقريباً تمام بيماران اولسر پپتيك كه NSAID_s مصرف نكرده اند و افزايش ترشح اسيد نيز ندارند، علت بيماري وجود اين باكتري است.

ج- مطالعات نشان مي دهد كه آنتي بيوتيكها و داروهاي ضد اولسر احتمال عود بيماري را كاهش مي دهند.

د- بيماران توسط بيسموت يا مترونيدازول همراه آموكسي سيلين يا تتراسايكلين درمان مي شوند.

10- فاكتورهاي فيزيولوژيك:

در پاتوژنز بيماري اولسر پپتيك نقش استرس و حالات رواني شخص بسيار مهم است. خونريزيهاي خطرناك به علت اولسر هاي ناشي از استرس ممكن است بعد از جراحي هاي بزرگ، ضربه هاي روحي و در بيماريهاي حاد با شيوع 2تا 5 درصد اتفاق افتد. برخي علل اولسر ناشي از استرس شامل ايسكمي غشاء مخاطي، برگشت صفرا و ترشح بيش از حد اسيد مي باشد.(2)

11- لكوترين ها( LTC₄):

غشاء مخاطي معده توانايي سنتز محصولات گوناگون حاصل از متابوليسم آراشيدو نات به واسطه آنزيمهاي سيكلواكسيژناز و ليپو اكسيژناز، مثل پروستا گلاندين ها و لكوترين ها را دارا هستند. بر خلاف اثرات ضد ترشحي و محافظتي پروستا گلندين ها بر روي معده لكوترين ها در ايجاد آسيب حاد معده نقش مهمي دارند.

مطالعات اخير نشان مي دهد كه محصولات اكسيژناز، خصوصاً LTC₄ در تشديد آسيبهاي حاد مخاط معده موجب محافظت غشاء مخاطي معده در برابر اولسروژن هاي گوناگون مي شوند. برخي داروهاي ضد اولسر مانند كربنوكسولون مانع آزاد شدن LTC₄ از مخاط معدة رت مي شوند. (4و3)