بيان مسئله

پوست بدن به عنوان وسيعترين و يکي از اولين اعضاء بدن كه در معرض گاز خردل قرار مي گيرد معمولاً بيشترين آسيب را نسبت به ساير اعضاء متحمل مي‌شود (1). سولفورموستارد به عنوان يک عامل آلکيلان بر سلولهاي پروليفراتيو بدن مانند سلولهاي بافت پوست ، لنفوئيد و مغز استخوان تاثير ميگذارد (2)و باعث ايجاد عوارض حاد و مزمن ميشود. از جمله عوارض حاد سولفورموستارد ميتوان به اريتم و خارش اشاره کرد و از عوارض مزمن و گاهاً مقاوم به درمان اين عامل ميتوان خشكي پوست (xerosis)و خارش مزمن را نام برد(3و4)که بيشتر ناشي از اثر توکسيک مستقيم عامل ميباشند. (5)

در خصوص مكانيسم‌هاي ايجاد كننده خارش ، اگر چه مدياتورهاي دقيق ايجاد كننده آن كاملاً مشخص نيست و پاتوژتر آن روشن نمي باشد ولكن در خصوص مدياتورهاي وازواكتيو مثل هيستامين اتفاق نظر بيشتري وجود دارد كه بعنوان عامل اصلي ايجاد كننده خارش و التهاب باشد (6) و در اين خصوص تحقيقات نشان داده است كه افزايش ريليز هيستامين از لكوسيت هاي محيطي و افزايش سطح هيستامين پلاسما و پوست در مرحله تشديد خارش و ضايعات اگزمائي پوست مشاهده گرديده است (7) و به همين دليل آنتي هيستامين ها نيز بعنوان داروي استاندارد در پروتكل هاي درماني توصيه مي‌شود.

از طرف ديگر، كورتيكو استروئيدهاي موضعي پاسخ خوبي را در بهبود ضايعات خارش دار ايجاد کرده اند و هنوز هم جزو خط اول درمان محسوب مي‌شوند ولكن در موارد خشكي شديد پوست و خارش متعاقب آن كه گاهاً با التهاب شديد و خونريزي و آسيب هاي بافتي پوست همراه است، مصرف كورتيكو استروئيد هاي موضعي سئوال برانگيز است.(6) بعلاوه اينکه با توجه مزمن بودن اين مشکل در جانبازان شيميايي و نياز به درمان طولاني مدت با کورتيکوستروييدها، احتمال بروز عوارض جانبي اين دارو بخصوص در نواحي پوستهاي نازکتر وجود دارد.(8)

آنچه كه امروزه بيشتر در درمان اين ضايعات خارش دار استفاده مي‌شود آنتي هيستامين ها و بيحس كننده هاي موضعي بدليل كاهش حساسيت گيرنده هاي درد و در نتيجه كاهش خارش مي‌باشد و همينطور كورتيكواستروئيدها و نرم كننده‌ها جهت كاهش التهاب و كمتر كردن خشكي پوست مي‌باشد كه مورد توجه هستند. (9)

از آنجا كه ضايعات خارش دار اغلب مقاوم به درمان بوده و خشكي پوست و خارش هاي مداوم زخم هاي موضعي را نيز ايجاد مي‌كند در اين حالت مصرف كورتيكواستروئيد ها و بيحس كننده هاي موضعي با پايه چرب نه تنها كمكي به درمان نمي‌كند بلكه ممكن است عوارض پوستي را به همراه داشته باشد و ضايعات را بدتر كند.

به نظر مي‌آيد كه تركيب موضعي Unna`s boot كه شامل زينك اكسيد ، كالامين ، گليسيرين و ژلاتين مي‌باشد (10) احتمالاً‌ بتواند در درمان خارش ، خشكي پوست و بهبود زخم هاي ايجاد شده در اثر خارش مؤثر باشد و بتواند جايگزين مناسبي براي كورتيكواستروئيدهاي موضعي باشد . امروزه گزارشاتي در خصوص اثرات ضد خارش ترکيب زينک اکسيد ، کالامين و گليسرين که مواد موثر اين دارو هستند وجود دارد(11) و برخي ديگر به طور خاص بر اثربخشي چشمگير کالامين در درمان علامتي خارش تاکيد دارند.(12و13و14و15)در ارتباط با اثر بخشي اين دارو و بخصوص اثرات مفيد اين دارو در بهبود زخم ها و بخصوص زخم هاي فشاري كه در اثر بهبود وضعيت ميكروسيركولاسيون پوستي و زير پوستي آن مي‌باشد نيز گزارشهايي وجود دارد(16و17). از طرفي اين تركيب بدليل داشتن گليسيرين و ژلاتين مي تواند اثرات مفيدي در خصوص برطرف كردن خشكي ناحيه خارش دار داشته باشند.

مطابق آمار موجود در حال حاضر بيش از386653 جانباز جنگ تحميلي در کشور ما وجود دارد که از اين بين48420 نفر از ضايعات شيميايي رنج مي‌برند. اين تعداد جانبازان شيميايي در حالي روزانه وارد دوره حاد بيماري و از دست دادن قواي خود مي‌شوند كه تا کنون فقط به تنها 35978 نفر از آنان استفاده از حق پرستاري تعلق گرفته‌است.(18) با احتساب تعداد جانبازان جنگ و اضافه شدن تعداد ديگري از آزادگان به خيل جانبازان و از آنجا که اکثر اين بيماران در سنين ميانسالي و فعاليت بسر مي‌برند، لزوم توجه به مشكلات در اين بيماران بيش از پيش مطرح مي‌شود.

گاز خردل :

با وجود اينكه بشر از راه حل مشكلات بهداشتي و درماني و كنترل بيماري‌هاي عفوني درسايه پيشرفت و تمدن كمك شاياني در بقا مادي خود نموده است اما همزمان به علت داشتن خلق و خوي حيواني از ديدگاه و جنبه ديگري از اين پيشرفت بهره‌برداري كرده و همواره در فكر برنامه‌اي براي طراحي و گسترش شيوه‌هايي بوده كه از آنها بر عليه همنوعان خود استفاده كند. يكي از اين شيوه‌ها كاربرد سلاح‌هاي شيمايي است. گازهاي شيميايي كه در ابتدا به عنوان خدمت به بشر در آزمايشگاه سنتز گرديد، بعداً تبديل به سلاح‌هاي مخرب شدند كه باعث نابودي نسل بشر مي‌گردند. به كارگيري اين گازها و مواد شيميايي در جنگ‌ها به حدود 2 هزار سال قبل از ميلاد، قرون وسطي و عهد باستان بر‌مي‌گردد به طوري كه در آن زمان مدفوع اجسادي كه به وسيلة بيماري مسري مي‌مردند را در چاه آب آشاميدني طرف مقابل مي‌ريختند و آنها را مسموم مي‌كردند.(18) پس از آن استفاده از مواد شيمايي در جنگ جهاني اول صورت گرفت كه تلفات بسياري را ايجاد كرد. در طي هشت سال جنگ تحميلي عراق عليه ايران نيز بارها و بارها شواهد به كارگيري سلاح‌هاي شيميايي از طرف رژيم بعثي عراق بوديم كه اولين بار در سال 1359 بود و بيشترين مورد استفاده آن در سال 1366 در منطقه سردشت بود كه تلفات جاني و مالي بسياري را در برداشت و هنوز هم پس از گذشت 19 سال از اتمام جنگ مسائل و مشكلات مصدومين شيميايي گريبانگير جامعه ما مي‌باشد. (19)از جمله ضايعاتي كه باعث مراجعه مصدومين شيميايي به كلينيك مي‌شود مشكلات پوستي مي‌باشد كه يکي از مهمترين آنها خارش‌ مزمن است كه واقعا براي بيماران طاقت‌فرسا مي‌باشد. خارش شايعترين احساس نامطلوبي است كه ما در پوستمان تجربه مي‌كنيم، از درد شايع‌تر است، بيشترين تشويش را ايجاد مي‌كند و درمان آن مشكل‌تر است. حس خارش مي‌تواند در اثر طيف وسيعي از اختلالات پوستي و عفونت و يا در اثر تحريك خارجي از قبيل تغيير درجة حرارت، ضربه يا قرار گرفتن در معرض مواد زيان‌آور ايجاد شود.(20)همچنين خارش مي‌تواند تظاهري از يك بيماري سيستميك باشد. اكثر واكنشهاي آلرژيك جلدي و سيستميك باعث خارش مي‌شوند و اغلب يك مشكل شديد تشخيصي ايجاد مي‌كنند.(20) در سطح مولكولي، هيستامين بهترين واسطه شيميايي شناخته شدة خارش است اگرچه مواد شيميايي ديگري مثل (پاپائين، تريپسين و ... ) نيز واسطه‌هاي شيميايي شناخته شدة خارش هستند(20) در وسيعترين سطح، خارش مي‌تواند به عنوان يك پاسخ همسان به طيف وسيعي از تحريكات فيزيكي و شيميايي منظور شود. پوست خشك، علل متابوليك و عللي از جمله بيماري‌هاي انسدادي صفراوي، اورمي، بيماري تيروئيد، پركاري پاراتيروئيد، ديابت، نقرس و بدخيمي‌ها،پارازيتوزيس، واكنش‌هاي دارويي و علل متفرقة ديگر مي‌توانند علل مهم بيماري‌هاي داخلي همراه با خارش باشند.(20)هنوز تحقيقاتي در مورد درمان خارش در جانبازان شيميايي ادامه دارد و ما در اين مطالعه بر آن شديم تا تأثير داروي unna’s boot را در درمان خارش مشخص نمائيم.

تاريخچة خردل:

در اواخر جنگ جهاني اول در ژوئيه سال 1917 در يكي از شهر‌هاي كوچك بلژيك بنام ايپر (ypres) در بلوار معروف استاند(ostand) از طرف واحد‌هاي ارتش آلمان نوعي گز سمي به كار رفت كه تلفات نسبتا" سنگيني به قواي متفقين وارد آورد زيرا نه تنها موجب آسيب‌هاي ريوي، بلكه ضايعات چشمي و جلدي و اختلالات شديد معدي- روده‌اي را نيز سبب شد. سربازان اين گاز را به مناسبت محلي كه در آن به كار رفته بود ايپريت و به علت بويي كه داشت گاز خردل ناميدند در صورتيكه به هيچ وجه با اسانس خردل معمولي ارتباطي نداشت.(20) گاز خردل ماده‌ايست به نام شيميايي سولفوردي اتيل كه سال‌ها قبل شناخته و توصيف شده بود. نكته جالب اينكه در اوايل جنگ يعني در سال 1915 يكي از فيزيولوژيست‌هاي معروف انگليسي به نام جي.بي.اس.هالدانز (J.B.S.HALDANS) استفاده از گاز تاولزا (vesicant) را به عنوان سلاح جنگي پيشنهاد كرده بود ولي فرماندهان متفقين بدان جهت كه بقدر كافي كشنده نبود نپذيرفته بودند. بعد از جنگ جهاني اول از سال 1919 عده‌اي از محققين متوجه شدند در مسموميت با گاز خردل تعداد گلبول‌هاي سفيد خون كم مي‌شود و اراتوپسي كساني كه توسط اين گاز از بين رفته‌اند، انهدام مغز استخوان و بافت‌هاي لنفوئيدي مشاهده مي‌گردد. ده سال بعد يعني در سال 1929 دانشمندي به نام اس.برنبلوم (S.Berenblum) كه راجع به سرطانهاي آزموني به وسيلة قطران زغال سنگ مطالعه مي‌نمود. با توجه به اينكه ايپريت، آسيب‌هاي جلدي ايجاد مي‌كند، به فكر افتاد تأثير قطران را با اضافه نمودن مقداري گاز خردل تشديد كند ولي با كمال تعجب ملاحظه كرد اين ماده شيميايي بر نمو بافت سرطاني پوست حيوانات آزمايشگاهي اثر معكوس دارد و مجاور نمودن نيم درصد آن در استون اين بافت را منهدم مي‌كند. بعد از اين كشف اتفاقي، چون گاز خردل مسموميت شديد داشت عده‌اي در صدد برآمدند تركيبات مشابهي كه كمتر سمي باشند به دست آورند. اولين اقدام اين بود كه به جاي اتم دو والانسي گوگرد يك اتم سه والانسي ازت يا نيتروژن قرار دهند و والانسي اضافي را با يك راديكال الكليل مرتبط نمايند. بدين ترتيب يكدسته اجسام جديد ساخته شد كه آنها را خردل‌هاي ازت ناميدند. علت اين كه كلمه خردل هنوز در ناميدن اين اجسام به كار رفته، اين است كه مبدأ اوليه آنها يعني گاز خردل را يادآور باشند.(20) در جنگ جهاني دوم نيز مقداري از اين مواد سمي به منظور استفاده احتمالي در ميدان‌هاي نبرد ساخته شد ولي خوشبختانه بكار نرفت. از لحاظ درماني نيز بر روي اين گاز اعمالي انجام گرفته است با در نظر گرفتن نتايج رضايت بخش حاصل از استعمال خردل‌هاي ازت در سرطان‌هاي آزموني، اولين بيمار سرطاني در سال 1942 يعني در بحبوحه جنگ جهاني دوم به وسيله مكيلرواتامين (mechilorethamin) تحت درمان قرار گرفت. ابتدا بهبود قابل ملاحظه‌اي بدست آمد، اما دورة فروكش بيماري كوتاه بود، در دوره‌هاي بعدي معالجه، به علت عدم سازگاري و آسيب به مغز استخوان، نتايج حاصل رضايت بخش نبودند. بايد اضافه شود كه حتي تا مدتي بعد از پايان جنگ، نيز اين مواد جزو سلاح‌هاي سري طبقه‌بندي شده بودند. به همين علت تحقيقات فارماكوتراپيكي در مورد آنها با كندي انجام مي‌گرفت. اما بعد از اينكه ظاهرا" آزاد اعلام شدند عده‌اي از محققين مخصوصا" فارماكولوژيست‌هاي معروفي به نام‌هاي گودمن و گيلمن به اتفاق همكاران خود راجع به خواص اين اجسام مطالعات زيادي انجام دادند و مقالات مهمي منتشر نمودند (البته اين موضوع در مورد نحوة استفاده جنگي از اين مواد صدق نمي‌كند چون استكبار جهاني به منظور حفظ منافع خود براي رسيدن به هدف‌هاي استراتژيك همواره فن آخر را براي استفاده از آن به عنوان تير خلاص به صورت مخفي در دست خود نگه مي‌دارد)(20). پس از آن معلوم شد كه خردل‌هاي ازت در واكنش با ساير اجسام شيميايي يك گروه الكيل خود را جانشين يك اتم هيدروژن آنها نموده و خواص آنها را تغيير مي‌دهند. به همين دليل خردل‌هاي ازت را عوامل آلكيه‌‌كننده ناميدند. تمام تركيباتي كه بدوا" به كار مي‌رفتند سمي و فقط از راه تزريقي قابل تجويز بوده و مدت توقف و اثر آنها در خون كوتاه بود. اما به تدريج توانستند تركيبات جديدتري تهيه نمايند كه از راه دهان نيز مؤثر بوده و مقداري از معايب اوليه را از نظر عوارض فرعي نداشته باشد.(20)

خردل‌ها: (Mustards)

تركيبات خردل از عوامل تاول‌زا هستند كه بيشترين ضايعات را در پوست ايجاد مي‌كنند و مسموميت عمومي و علائم سيستميك آنها بروز خواهد كرد. اين تركيبات اغلب به شكل مايع روغني سنگين، فرار، محلول در حلال‌هاي آلي و نا‌محلول يا جزئي محلول در آب هستند كه در مصارف نظامي براي ايجاد مسموميت در افراد مورد تفاهم به صورت ابر يا دود در فضا مي‌گردند. ضايعات حاصل بيشتر در نواحي باز بدن به صورت اريتم و تاول همراه با خارش، سوزش و درد ديده مي‌شود.(18) گاز خردل گوگرددار يا سولفور موستارد، 2و2 دي كلرواتيل سولفايد، اولين و شناخته شده‌ترين تركيب از اين دسته بود كه توسط دسپورتس (Desprotz) در سال 1822 و در سال 1859 به وسيلة گوترينه (Guthrine) سنتز گرديد. ديگر مشتقات خردل مانند خردل‌هاي نيتروژنه تا اواسط قرن 19 كشف و سنتز گرديد. گاز سولفور موستارد براي اولين با در نزديكي دهكده يپريت در بلژيك در سال 1917 توسط قواي آلماني مورد استفاده قرار گرفت و به همين دليل فرانسويان نام يپريت را نيز به گاز خردل دادند نام ديگر گاز خردل صليب زرد بود زيرا براي مشخص نمودن مخازن حاوي خردل از علامت صليب زرد استفاده مي‌نمودند.(18) از نظر نظامي اختصارات H, HD, QH نيز به گاز خردل يا سولفورموستارد اطلاق مي‌شود. در سال 1918، SMITH و همكارانش جذب پوستي و در 1919، BERENBLUM مسموميت سيستميك و اثر تومورزايي سولفور موستارد را در موش سوري گزارش كردند. در جنگ جهاني دوم از اين گاز استفاده نشد، لكن انبارهاي طرفين متفاهم هم انباشته از اين سلاح گرديد، به طوريكه از سال 1945 تا سال 1954 حدود 50000 تن از اين گاز در دانمارك و حدود 2000 تن در سوئد ذخيره گرديد، اما رسما" در هيچ جنگي از آن استفاده نشد تا اينكه در سال 1984 عراق عليه قواي ايران از آن استفاده نمود. در همان سال 23 ماهيگير در درياي بالتيك به علت نشت گاز خردل از مخازن خود به دريا مصدوم گرديدند با بروز اين حادثه و همچنين استفاده گسترده عراق از اين سلاح شيميايي در جنگ با ايران فصل تازه‌اي از تحقيقات روي اين تركيبات كه از سال 1950 تقريبا" متوقف شده بود، آغاز گشت و محققين زيادي را در ايران و ساير كشور‌هاي جهان به خود مشغول ساخت (18) خواص فيزيكي سولفورموستارد: سولفور موستارد به صورت مايع روغني شكل فرار، بيرنگ تا كهربايي با واكنش خنثي مي‌باشد كه از لحاظ فيزيكي و شيميايي نسبتا" پايدار است به طوري كه در آب در مدت 2 ساعت 22 درصد آن و پس از 24 ساعت 60 درصد آن به اسيد كلريدريك و تيودي‌گليكول هيدروليز مي‌شود. حلاليت آن در حلال‌هاي آلي بسيار خوب است ولي فقط حدود هفت صدم آن در آب حل مي‌شود.

در حضور مواد قليايي: حرارت بالا هيدروليز گاز خردل تسريع مي‌يابد بر عكس در آب و هواي سرد و معتدل پايداري گاز افزايش مي‌يابد و در آب و هواي گرم از پايداري آن كاسته مي‌شود ولي به علت تبخير سريع ميزان غلظت آن در هوا نسبتا" بالا خواهد بود. و همان طوري كه مي‌دانيم پرمنگنات نيز با اكسيد كردن سولفور موستارد آن را خنثي مي‌كند ولي خردل نيتروژن‌دار كمتر تحت تأثير پرمنگنات اكسيده مي‌شود. ¹فرمول مولكولي سولفور موستارد C₄H₈CL₂S و وزن مولكولي آن 08/159 مولكول گرم و وزن مخصوص آن 338/1-27/1 بوده كه در دماي 217-215 درجه سانتيگراد به جوش آمده و در 14-13 درجه سانتيگراد منجمد مي‌شود و كريستال‌هاي بيرنگ و شمعي ايجاد مي‌كند. گاز خردل خالص بي‌بو است اما به مرور زمان به علت توليد اتيل سولفور در آن، بوي سير مي‌دهد. در يك نوع گاز خردل تحت عنوان گاز اچ حدود 30 درصد ناخالصي به صورت گوگرد وجود دارد و به همين لحاظ داراي بوي مشخصي مي‌باشد. با شستشو و تصفيه گاز خردل در خلاء، خردل تصفيه شده توليد مي‌شودكه بوي‌كمتر و قدرت تاول‌زايي بيشتر از گازH داشته و ازآن پايدارتر است.(20)

شيمي خردل‌ها

در ساختمان همه خردل‌ها يك عنصر نوكلئوفيل و يك عنصر الكتروفيل وجود دارد. در اين تركيبات عنصر الكتروفيل با حمله الكترون‌هاي عامل نوكلئوفيل موجود در ساختمان جسم (مانند S, N) جسم را ترك كرده و باعث ايجاد يك كاتيون سه ضلعي حلقوي مي‌گردد كه اين حلقه مي‌تواند به راحتي مورد حمله عوامل نوكلئوفيل درون بدن نظير اسيد‌هاي آمينه، آب، اسيد‌هاي نوكلئيك و ... قرار گيرد و همين امر باعث تراتوژنيسيته و كارسينوژنيسيته اين تركيبات مي‌شود. در درمان مسموميت با موستاردها، آنتي‌دوت‌ها روي عاملي مؤثرتر است كه به ميزان كمتري وارد سلول مي‌شوند و كاتيون حلقوي بيشتري ايجاد مي‌نمايد به همين دليل تيوسولفات سديم كه به عنوان آنتي‌دوت‌موستارها به كار مي‌رود روي نيتروژن موستارد مؤثرتر از سولفور موستارد است چون تيوسولفات قادر به عبور از غشاي سلولي نيست.(18)

مكانيسم عمل موستاردها: شكل حلقوي موستاردها با درجات مختلف با اكثر گروه‌هاي فعال بيولوژيكي مانند آلفاآمين‌ها، ايميدازول، سولفوهيدروكسي، سولفيد، فنل‌آمين‌ها- ايمين‌هاي اسيدهاي آمينه، پپتيدها، فسفات‌هاي معدني، گلسيروفسفات‌ها، هگزوفسفات‌ها و گروه‌هاي آمين و كربوكسي پروتئين‌ها واكنش مي‌دهد. نشان داده شده كه اثرات ستيوتوكسيك ساير موستاردها تا حد زيادي بستگي به آلكيلاسيون DNA به طور اعم و به خصوص در ناحية نيتروژن شمارة هفت گوانين دارد. به طوري كه چنانچه موستارد دارا و واجد يك بازوي فعال باشد با يك گوانين و اگر دو محل فعال داشته باشد مي‌تواند با دو نيتروژن از دو مولكول گوانين وارد واكنش شود. علاوه بر اين موستاردها با اثر بر روي قسمت‌هاي ديگر DNA مثل جفت شدن با تيمين نيز سبب آلكيلاسيون و تخريب مي‌شوند. همچنين موستاردهايي كه داراي دو بازوي فعال هستند عملا" سمي‌تر هستند زيرا سبب پارگي DNA شده و در بقاي سلولي اختلال ايجاد مي‌كنند در حالي كه موستاردهايي كه داراي يك بازوي فعال هستند خواص موتاژنيك و كار سينوژنيك بيشتري دارند و از اين رو سبب ايجاد تغييرات ثابت در درون ساختمان DNA مي‌شوند.

مكانيسم ايجاد تاول بوسيله عوامل آلكيله كننده موستاردي از طريق تأثير بر DNA توجيه مي‌شود به طوري كه ثابت شده است كه در سلول‌هاي پوششي، پورينهاي DNA را آلكيله كرده و نقاط آپورينيك ايجاد مي‌كنند در نتيجه آلكيلاسيون DNA ، اندونوكلئازها فعال شده و سبب شكستگي در DNA مي‌شوند. تكه‌هاي ايجاد شده از DNA سبب فعال شدن آنزيم ADP ريبوز پلي‌مراز مي‌شود كه اين آنزيم باعث پليمريزاسيون ADP شده و AD مثبت و نيكوتين آميد آزاد مي‌شود. از بين رفتن اين عنصر حياتي در سلول سبب مهار گليكوليز و فعال شدن راه هگزوز مونوفسفات و سبب القاي مهاركننده پلاسمينوژن و آزاد شدن پروتئازها مي‌شود كه موجب شروع التهاب و ضايعات پوستي مي‌گردد. به علاوه بسياري از سيستم‌هاي آنزيمي ديگر نيز به طور برگشت ناپذير توسط موستاردها مهار مي‌شوند از جمله پروتئاز‌ها و فسفوكينازها كه حساسيت‌ بارزتري نسبت به موستاردها دارند. نشان داده شده كه حساسيت آنزيم‌ به مهار توسط موستاردها، به بافتي كه آنزيم در آن قرار دارد بستگي دارد به عنوان مثال كولين اكسيداز توسط موستارد در كليه موش صحرايي مهار مي‌شود ولي كولين اكسيداز مهار نمي‌شود.(18)

متابوليسم و دفع گاز خردل:

متابوليسم خردل ماركه (355) در موش سوري، موش صحرايي و انسان حاكي از آن است كه قسمت اعظم گوگرد راديواكتيو از طريق ادرار 24 ساعته دفع مي‌شود. 30-25 درصد سولفور موستارد جذب شده در بدن در حضور آب هيدروليز شده و با از دست دادن يك عامل كلر به موستارد نيمه و سرانجام به تيودي‌گليكول تبديل مي‌شود كه نسبتا" غيرسمي است. 10% سولفورموستارد در بدن توسط واكنش‌هايي كه در شاخه‌هاي جانبي انجام مي‌شود در جهت هيدروليز يا ايجاد متابوليت سمي حذف مي‌شود. 50% سولفورموستارد جذب شده در بدن با اسيد آمينه سيستئين كونژوگه شده و ايجاد دي سيستئين اتيل سولفون مي‌كند از طريق ادرار دفع مي‌شود.(18) علائم باليني مسموميت با سولفورموستارد: پوست در مقايسه با ساير ارگان‌هاي بدن بافت هدف مهمي براي موستاردها است و در مسموميت با اين عوامل، سوختگي‌هاي شديد پوستي ديده مي‌شوند. علت اين امر ممكن است كاهش سريع تبخير شدن موستارد و تسريع حلقوي شدن آن در نواحي مرطوب باشد. علائم پوستي ممكن است پس از 6-4 ساعت با عامل تاولزا بروز كند اما گاه ديده مي‌شود كه علائم حتي تا 24 ساعت و در بعضي موارد 12 روز بعد ظاهر مي‌شود. در ابتدا اريتم ظاهر شده كه بتدريج يك حالت پيگمنتاسيون كه خاص سوختگي با موستارد است ظاهر مي‌شود. ادم جلدي 9-3 روز بعد از تماس با سولفورموستارد ظاهر مي‌شود. ادم زير جلد 9-3 روز بعد از تماس با سولفورموستارد بستگي به پوست ناحيه خاص ايجاد شده، سپس تاول‌هاي پوستي ظاهر مي‌شوند. در ابتدا تاول‌هاي كوچك به تعداد‌ زيادي روي پوست ايجاد شده كه در اثر به هم پيوستن، تاول‌هاي بزرگتري ايجاد مي‌نمايند. در بسياري از موارد متوسط زمان لازم براي بروز اولين تاول‌ها در نواحل مختلف بدن حدود 2/7 روز است. تاول‌هاي سطحي بعد از چند روز خودبه‌خود بهبود مي‌يابند ولي در 1/1% موارد تاول‌هاي عمقي در 4 روز اول تماس با سولفورموستارد ايجاد مي‌شود. اين امر موجب از دست دادن لايه شاخي پوست و بروز درد گشته و احتمال بروز عفونت‌هاي پوستي در اين گونه موارد ازدياد مي‌يابد، در چنين مواردي متوسط زمان لازم براي بهبود 19 روز تا چندمين ماه مي‌باشد. (18) تماس مجدد و يا سوختگي با گاز خردل مي‌تواند منجر به بروز پديده حساسيت شود. به طوري كه مقدار كمي گاز خردل كه روي پوست طبيعي سوختگي جزئي ايجاد مي‌كند بر روي پوست حساس موجب سوختگي وسيع مي‌شود. در سال 1983 علائم باليني غيرمنتظره‌اي از مجروحين شيميايي ايراني كه در جزيرة مجنون مجروح شده بودند توسط تعدادي از پزشكان ايراني و اروپايي گزارش گرديد كه در آن صدمات ريوي شديد با درصد مرگ و مير بالا و پوست اكسونولياتيوپيگمانته شده مشاهده مي‌شد. از آنجايي كه اين مشاهدات با علائم باليني كلاسيك گاز خردل تفاوت زيادي داشت نام سندرم مجنون به آن اطلاق گرديد. بعد از بررسي‌هاي انجام شده بر روي بمب‌هايي كه توسط نيروهاي عراقي به كار گرفته شده بود نشان داده شد كه خردل به كار گرفته شده حاوي مقدار زيادي از تركيبات نامحلول به نسبت يك به دو از جمله سيليكاتها، كلسيت و آهن مي‌باشد.

اثرات سيستميك مسموميت با سولفورموستارد:

براي بروز اثرات عمومي، عامل بايد در ابتدا وارد خون شود موستاردها به همان سرعتي كه وارد خون مي‌شوند به همان سرعت هم خارج شده، وارد بافت‌ها مي‌شوند. عناصر خوني واكنش داده و با مقادير كم وارد ادرار مي‌شوند. بافت‌هاي پروليزاتيو از جمله مغز استخوان و سيستم تريلكولواندوتليال حساسيت بيشتري به موستاردها دارند. اثرات سمي اين عوامل شامل مرگ سلولي از طريق هارمتيفد، كاهش تنفس بافتي و اختلالات متابوليك مي‌باشد. علائم سيستميك موستاردها عبارتند از: تهوع،‌ استفراغ،‌اسهال،‌ سردرد، تب، بي‌خوابي (به علت درد، اريتم و سوختگي، بي‌اشتهايي، درد شكم، ترمورد كه معمولا" يكساعت بعد از تنفس گاز بروز مي‌كند)، سرگيجه و اضطراب، ‌افزايش سرعت نبض و تنفس اثرات موتاژنيك و كارسينوژنيك، آنمي آپلاستيك، لكوپني به خصوص نوتروپني و سرطان خون از ديگر عوارض مسموميت سيستميك با گاز خردل است. علت مرگ بسياري از مجروحين ناشي از خردل دپرسيون مغز استخوان و نارسايي تنفسي است. مهمترين اثر دير رس موستاردها، اثرات تومورزايي آنها است. پتانسيل كارسينوژنيسيته و تراتوژنيسيته اين عوامل توسط تعداد زيادي از آزمايشات و مطالعات اپيدميولوژيك گزارش شده است. يك مطالعه 40 ساله روي كارگران انگليسي كه در صنايع گاز خردل در جريان جنگ جهاني دوم كار مي‌كردند حاكي از آنست كه ميزان مرگ و مير ناشي از بدخيمي‌هاي دستگاه تنفسي در اين افراد 5/5 برابر افراد عادي است كه هيچ‌گونه تماسي با اين گونه مواد نداشته‌اند. انسيدانس بالايي (بيش از 35 برابر) از سرطان ريه در كارگران ژاپني و آلماني كه در كارخانجات توليد گاز خردل به كار اشتغال داشتند گزارش شده است. (18)

خارش:

يكي از تظاهرات شايع بيماري‌هاي پوستي مانند: درماتيت آتوپيك، اگزماي گزروتيك و درماتيت تماسي آلرژيك خارش است. درمان مؤثر خارش مي‌تواند از خراش‌هايي كه منجر به زرد زخم يا ليكن سيمپلكس مي‌شود جلوگيري كند. بيماران به ويژه افراد مسني كه خارش شديد داشته و به درمان حمايتي جواب نمي‌دهند بايد از لحاظ بيماري‌هاي سيستميك زمينه‌اي مورد ارزيابي قرار گيرند. علل سيستميك خارش شامل اورمي، كلستاز، پلي‌سيتمي‌ورا ، لنفوم هوچكين، هايپرپاراتيروئيديسيم و ايدز هستند. بيوپسي، تراشيدن و كشت از ضايعه پوستي ممكن است لازم باشد.(21)

تست‌هاي تشخيصي با ارزيابي باليني هدفدار شده و شامل شمارش كامل سلولي ، تست‌هاي تيروئيدي، بيلي روبين سرم، آلكالن فسفاتاز، كراتينين سرم و سطوح BUNهستند. CXR و تست تشخيصي HIV در بعضي بيماران لازم است. درمان عمومي و حمايتي خارش بر جلوگيري از XEROSIS (خشكي پوست) متمركز است. درمان خارش اختصاصي درمان بيماري سيستميك مانند اورمي و كلستاز است.(21)

خارش يك مشكل شايع پوستي است كه با افزايش سن بيشتر مي‌شود در بعضي بيماران شرايط ممكن است آنقدر شديد شود كه خواب و كيفيت زندگي را تحت تأثير قرار دهد. با اين كه خارش اكثرا" در بيماري‌هاي پوستي ديده مي‌شود ولي ممكن است كه دال بر يك بيماري زمينه‌اي سيستميك باشد.(21)

پاتوفيزيولوژي: خارش از پايانه‌هاي پوستي برهنه كه اغلب در مچ و پاشنه متمركز هستند شروع مي‌شوند. احساس خارش از طريق الياف‌ها به شاخ خلفي نخاع و از آنجا به طريق الياف اسپانيوتالاميك به كورتكس مخ انتقال مي‌يابد. (21)

خارش يك رفلكس خود به خودي نخاعي را ايجاد مي‌كند، خاراندن يك رفلكس تاندوني عمقي ذاتي است. (22)

بدون توجه به علت خارش که اغلب توسط التهاب پوستي تشديد مي‌شود عوامل ديگر مثل خشكي يا شرايط آب و هوايي داغ، وازوديلاتاسيون پوستي و استرس‌هاي سايكولوژيك نيز در ايجاد آن موثرند.(23)

يك مكانيسم واحد نمي‌تواند تمام علل خارش را توجيه كند، هيستاميني كه توسط ماستسل‌ها آزاد مي‌شود در افراد با كهير يا ديگر علل آلرژيك به طور كلاسيك با خارش همراه است. به هر حال به جز شرايط آلرژيك، هيستامين بايد به عنوان يكي از چندمين عوامل ورياتوري خارش در نظر گرفته شود.(21)

به نظر مي‌رسد سروتونين يك تركيب كليدي در خارش در بيماريهايي از قبيل پلي‌سيتمي ورا، اورمي، كلستازيس و لنفوما و خارش همراه با مورفين باشد.(22)

مهاركنندة سي‌سروتونين از قبيل سيپروهپتادين (periactin)، pizotifen، paroxetin(paxil)، (zofran) ondansetron اثر ثابت شده‌اي در درمان شرايط همراه با خارش داشته‌اند.(22)

اپيوئيدها در 95 درصد از بيماراني كه ناركوتيك‌هاي داخل نخاعي دريافت مي‌كنند به عنوان آغازگر خارش مطرح مي‌شوند. تزريقات داخل وريدي يا پوستي اپيوئيد‌ها سبب ايجاد خارش مي‌شوند.

آنتاگونيستهاي ناركوتيك به طور موفق براي رفع خارش در بيماران كلستاتيك به كار رفته‌اند.(24)

خارشي كه در هرپس زوستر اتفاق مي‌افتد يك نمونه خارش با علت نوروپاتيك است. انواع ايديوپاتيك مشخص خارش لوكاليزه اغلب در نوروپاتي محيطي ديده مي‌شود.