چکیده

بررسي اثر حشيش استنشاقي بر فاکتور هاي خوني در موش صحرايي نر نژاد ويستار

 

مقدمه:حشيش از برگ خشک شده ي گياه کانابيس ساتيوا بدست مي آيدوداراي ماده مؤثر تتراهيدروکانابينول مي باشد.تتراهيدرو کانابينول قادر است بر روي فاکتور هاي خوني اثرات افزاینده یا کاهنده داشته باشد.

هدف:هدف از انجام اين مطالعه بررسي اثر استنشاق حشيش بر فاکتوهاي خوني و بررسي دوز مؤثر تأثير حشيش بر اين فاکتورها مي باشد.

روش مطالعه: رت هاي بالغ به 5 گروه کنترل، سيگار،سيگاري حشيش يک بار در روز، سيگاري حشيش دو بار در روز، سيگاري حشيش سه بار در روز(در هر بار مصرف 3/. گرم) تقسيم شدند. تيمار به صورت استنشاقي و به مدت 10 روز انجام گرفت. پس از دوره تيمار ، خون از قلب رت بيهوش شده استخراج و جهت آناليز فاکتور هاي خوني شامل: گلبول قرمز، هموگلوبين، هماتوکريت، M.C.V، M.C.H، M.C.H.C، نوتروفيل، لنفوسيت، مونوسيت،WBC، و آنزیمهایALT، AST، آلکالين فسفاتاز استفاده شد.

يافته ها:.استنشاق سيگاري حشيش در گروه حشيش يک بار در روز بر ميزان هموگلوبين، هماتوکريت، WBC، نوتروفيل و ALPافزايش معني دار نسبت به گروه کنترل و بر ميزان لنفوسيت،AST ،ALP افزايش معني داري را نسبت به گروه سيگار نشان داد.استنشاق سيگاري حشيش در گروه دو بار در روز بر ميزان نوتروفيل و ALT افزايش معني دار نسبت به گروه کنترل و بر ميزان لنفوسيت، ALT، AST افزايش معني دار و بر ميزان هموگلوبين، M.C.V وWBCکاهش معني دار نسبت به گروه سيگار نشان داد. استنشاق سيگاري حشيش در گروه حشيش سه بار در روز بر ميزان RBC، هموگلوبين، هماتوکريت،WBC، نوتروفيل افزايش معني دار و بر ميزان لنفوسيت و AST کاهش معني دار را نسبت به گروه کنترل نشان داد. با توجه به نوآوری این پژوهش که حشیش به صورت استنشاقی استعمال شده است .حشیش استنشاقی با افزایش میزان دوز مصرفی ،میزان RBC و هموگلوبین و هماتوکریت را افزایش می دهد. حشیش موجب کاهش در روند افزایشی WBC می شود. حشیش میزان ALP و AST را در دوز پایین افزایش داده و با گذشت زمان و در دوز بالا کاهش می دهد. حشیش میزان ALT را در دوز متوسط مصرف (دو بار در روز) افزایش می دهد.

کلمات کليدي: حشيش استنشاقي ، فاکتور هاي خوني،رت

 

فصل اول

مقدمه

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1-1) شاهدانه (ماری جوآنا) :

1-1-1- مروري بر ساختار گياه شاهدانه

شاهدانه از گياهان علفي دو پايه، داراي برگ هاي متقابل و گوشوارکدار از تيرهء کانابيناسه Cannabinaceae)( مي باشد. در اين تيره گل ها تک جنس بوده که گل آذين هاي نر و ماده را تشکيل مي دهند . گل هاي نر داراي پنج کاسبرگ، پنج پرچم و گل هاي ماده دو برچه اي با تخمدان محتوي يک تخمک مستقيم و برگشته و ميوه به صورت فندقه است. گياهان اين تيره داراي سيستوليت در اندام ها و ديگري کرک هاي ترشحي رزين دار بوده که گياه را داراي اهميت خاص درطول تاريخ بشر نموده است.

از گياهان اين تيره جنس کانابيس ساتيوا (Cannabis sativa )مصارف و کاربردهاي متفاوتي دارد که بستگي به شرايط اقليمي محل رويشي آنها دارد . مثلاً در مناطق و شرايط اقليمي معتدل، شاهدانه حاوي رزين و فيبر قابل استفاده در نساجي است،اما در مناطق با شرايط اقليمي گرم، فاقد الياف قابل استفاده، اما در عوض سرشار از مواد رزيني مي باشد. گذشته از اختلاف مزبور هيچ گونه تفاوت اساسي ريخت شناسي بين اين دو واريته ديده نشده است و کاملاً مشابه هم هستند (قهرمان ، 1369).

کشت گياه حشيش، Cannabis sativa (شکل 1-1) در هواي گرم ، باعث توليد محصولاتي مي شود که باعث اختلال در سيستم عصبي مرکزي مي شود. از زمانهاي بسيار قديم به عنون سکر آور در کشور هاي آسيايي و آفريقا با نام هاي حشيش، بنگ، گنجا[1] ، چرس[2] يا چوروساستفاده مي شده است. بعضي از فراورده هاي آن به تنهايي يا به همراه تنباکو به شکل سيگار مصرف مي شود ؛ از بعضي از آنها نوشيدني هاي سکر آور تهيه مي شود، در حالي که برخي با شکر يا عسل مخلوط شده و به صورت معجون استفاده مي شوند.حشيش سر شاخه هاي گل دار و برگ هاي گياه شاهدانه است. برگ هاي خشک معمولاً به صورت سيگار (با نام هاي Numbr،Doobiee ، Reefer ، ( Jointيا بهصورت پيپ استفاده مي شود. ممکن است دارو به صورت خوراکي در غذاي آماده (Brownies)يا نوشيدني مصرف شود، اما شروع اثر آهسته (45 تا 60 دقيقه) داشته و جذب آن ناکامل است.

هر چند تمام قسمت هاي گياه نر و ماده حاوي مواد روان گردان است، بيشترين غلظت ماده مؤثره در سر شاخه هاي گلدار يافت مي شود. عصاره رزيني خشک شده سر شاخه ها، حشيش ناميده مي شود.بيش از 60 کانابينوييد از حشيش جداسازي شده است. ممکن است آثار وجد آميز و روان گردان در نتيجه ترکيبي از چند کانابينوييد باشد. وقتي حشيش به صورت سيگاراستفاده شود، صد ها ترکيب ديگر به وسيله پيروليز(تجزیه حرارتی مواد) ايجاد شده و ممکن است در مصرف مزمن باعث آثار سمي طولاني مدت شود (عبادي ، 1389).

 

 

 

 

 

شکل 1-1 : برگ حشيش که در تهيه سيگار حشيش استفاده مي شود(Cannabis sativa)(Booth, Martin, 2003).

1-1-2)كانابينوئيدها و اهميت آنها:

كانابينوئيدها كه تركيبات موجود در گياه شاهدانه و آنالوگ سنتتيك آنها هستند،‌ مشتقات اسيدهاي چرب به ويژه آراشيدونيك اسيد مي‌باشند. كانابينوئيدها داراي چهار اثر عمده مي‌باشند كه عبارتند از كاهش حركت[3]، سختي حركتي[4]،‌ كاهش دماي بدن[5]، اثرات ضد دردي[6]در مدل Tail-flickويا Hot-plate. هزاران سال است كه حشيش و ماري جوانا كه هر دو از گياه شاهدانه هندي با نام علمي Cannabis sativaبه دست مي‌آيند به علت اثرات دارويي و همچنين اثرات سايكوميمتيك مورد استفاده قرار گرفته‌اند. اولين بار در سال 1964 نشان داده شد كه دلتا-9-تترا هيدرو كانابينول ()، از لحاظ سايكوفارمالوژيك تركيب فعال و عمده گياه شاهدانه است ( Gaoni et al .,1971) . بدنبال اين گزارش،‌ مطالعات علمي گسترده‌اي بر روي آغاز گرديد و در ادامه با شناسايي گيرنده‌هاي كانابينوئيدي و كانابينوئيدهاي آندوژن و همچنين معرفي آنتاگونيستهاي اختصاصي‌تر و فراهم شدن موشهاي سوري Knockoutاين تحقيقات سرعت بيشتري به خود گرفت.تاكنون مقالات مروري زيادي درباره فارماكولوژي كانابينوئيدها انتشار يافته است (Piomelli et al.,2000; Mechoulam et al.,1998) . تأثيرات شناخته شده و مهمي كه در اين مقالات مروري براي اثر كانابينوئيدها بر روي CNS معرفي شده شامل: تغيير در ادراك،‌ يادگيري،‌ حافظه،‌ سرخوشي و تسكين درد مي‌باشند. همچنين ديده شده است كه اين مواد ()سركوبگر سيستم ايمني بوده و ايمني با واسطه سلولي و هومورال را سركوب مي‌كند.

شکل1-2 - :ساختار ترکيب فعال و عمده ي شاهدانه(Eric et al 1997)

 

1-1-3) اثرات کانابينوئيد:

هر چند كه کانابينوئيد اثرات مستقيم خود را روي بعضي از ارگان‌ها از جمله سيستم ايمني،‌ كبد و توليد مثل مي‌گذارد، ولي بيشتر اثرات فارماكولوژيک آن در رفتار و سيستم عصبي مركزي مي‌باشد. کانابينوئيدها در شروع دوره ايجاد سرخوشي و آسودگي و بعد از آن حالت افسردگی را دارد و در دوز پايين کانابينوئيدها هم اثر تحريكي و هم افسردگی دارند ولي در دوز بالا غالباً افسردگي(depression) را ايجاد مي کند ( Kalivas et al 1988; Kathmann et al.,2001). اثرات خوشايند ماري جوانا كه به عنوان يك داروي سرخوشي‌آور استفاده مي‌شود احساس آسودگي و صفا و در نهایت تخريب در بينايي و شنوايي مي‌باشد. در افرادي كه سيگار ماري جوانا تدخين مي‌كنند اين سيگار حاوي 26/1 تا 53/1 درصد مي باشد که در طول 15 دقيقه بعد از مصرف اثرات خواب يا افوريا (سر خوشی آور) را گزارش مي‌كنند و اين نشانه‌ها همراه با افزايش در پلاسما مي‌باشد. سطح امواج در الكتروانسفالوگرافي در طول افوريا بالاتر مي‌رود، در حالي كه سطح فعاليت امواج كاهش پيدا مي‌كند و اين يافته‌ها نشان مي‌دهد كه تغييرات در نوار مغز يك ارتباط نورفيزيولوژي را نشان مي‌دهد كه باعث اجبار به تدخين سيگار ماري جوانا مي‌شود و كساني كه به طور مزمن حداقل 15 سال ماري جوانا مي‌كشيدند فعاليت () را در لوب فرونتال و افزايش فعاليت را در مناطق frontal نشان دادند ( Kathmann et al.,2001;Kelly et al.,2004).

عمده آثار حشيش در سيستم عصبي مرکزي ظاهر شده و از آرامش و تسکين خفيف تا سر خوشي طبقه بندي مي شود. سرخوشي با حشيش سنگ شدن يا به اوج رسيدن[7] خوانده مي شود. معمولاً مصرف کنندگان، افزايش حس خوش بودن، سرگيجه، تغيير درک زمان و مکان، تقويت حس لامسه، چشايي، بويايي و شنوايي را توصيف مي کنند. مصرف کنندگان گرسنگي غير معمول براي غذا خوردن دارند. بعضي مصرف کنندگان ادعا مي کنند که دارو خلاقيت و آگاهي آنها را نسبت به اطرافيان افزايش مي دهد. به نظر مي رسد بسياري از آثار ذهني به انتظار مصرف کننده و شرايط مصرف دارو بستگي دارد. ساير آثار فيزيولوژيک عبارت از افزايش خفيف سرعت ضربان قلب، خشکي دهان و گلو، خشکي پلک ها و قرمزي ملتحمه است. شکل گيري اعمال حرکتي ساده و زمان عکس العمل افراد در دوز هاي کم بدون تغيير مي ماند اما در دوز يک يا دو سيگار به شدت تحت تأثير قرار مي گيرد.

رانندگي 4 تا 8 ساعت دچار اختلال مي شود اين مدت بيش از زماني است که فرد تصور مي کند آثار ذهني از بين رفته است. در اثر مصرف حشيش با الکل اختلالات بيشتر مي شود. آثار کشيدن سيگار حشيش به سرعت و بين 5 تا 10 دقيقه صورت مي گيرد و بسته به دوز ممکن است 2 تا 3 ساعت طول بکشد و معمو لاً دوره هايي از گيجي را به دنبال خواهد داشت.

نسبت به مخدر ها ، کوکائين ، سرکوب کننده ها و توهم زاها ، درمان فوريتي مسموميت با حشيش به ندرت لازم شده است. بعضي اوقات، فردي که براي اولين بار حشيش مصرف ميکند ، ممکن است نشانگان حمله ترس که شامل اضطراب، عدم اشراف و احساس پارانوئيدي است را تجربه کند. افرادي که پيشينه مصرف شکل هاي خفيف تر حشيش را دارند ، اگر در معرض اشکال قوي تر حشيش با مقدار زياد THC قرار گيرند ، ممکن است چنين واکنشي داشته باشند. درمان چنين واکنشي بطور عمده کم کردن ترس و وحشت از طريق صحبت کردن است. حملات ترس به ندرت بيشتر از دو تا سه ساعت به طول مي انجامد و اگر صحبت درماني[8] به طور کامل مؤثر نبود، ممکن است دوز کم بنزوديازپين ها در بهبود آن مؤثر باشد (عبادي، 1389) .

 

1-1-3-1)اثرات دارويي کانابينوئيدها:

اثرات عبارت است از اثر ضد تهوع، ضد درد، ضد صرع، كاهش فشار چشم و اخيراً به عنوان يك داروي اشتها‌آور در بيماران و افراد مبتلا به ايدز استفاده مي‌شود (Meador-Woodruff et al., 1994; Hajos et al.,2002) .

تركيب اصلي psychoactive ماري جوانا (tetrahydrocanabinoid) است. اين دارو يك مولكول ليپوفيليك است كه به گيرنده‌هاي خاص غشايي متصل مي‌شود. گيرنده Cannabinoid1 (CB1)علي‌رغم اثرات مركزي،اثرات محيطي هم دارد كه به وسيله گيرنده ديگر يعني Cannabinoid 2(CB2)صورت مي‌گيرد(Kalivas et al.,1991;Benwell et al 1992).

 

 

1-1-4- فارماكولوژي گيرنده هاي كانابينوئيدي:

مدتها تصور مي‌شد كه اثرات باتوجه به طبيعت هيدروفوبي يا آبگريزيش،‌ بواسطه بر هم زدن ساختمان دو لايه‌اي ليپيد غشاي سلولي است. تا اينكه اولين بار Devaneو همكارانش نشان دادند كه بعضي از اثرات كانابينوئيدها وابسته به گيرنده است (Devene et al.,1996). تا به امروز دو نوع گيرنده كانابينوئيدي به نامهاي CB1و CB2 شناخته شده‌اند. در مورد گيرنده CB1 يك زير گروه به نام CB1A نيز گزارش شده است (Onaivi et al.,1996).

 

1-1-4-1) گيرنده CB1

گيرنده CB1با وزن مولكولي 53 كيلو دالتون،‌ اولين بار توسط Matsudaو همكارانش كلون شد (Matsuda et al.,1990).

گيرنده CB1 سبب مهار فعاليت آدنيلات سيكلاز از طريق G-پروتئين مهاري Gi/Goشده و عمده اثرات سايكواكتيو كانابينوئيدها ناشي از فعاليت گيرنده‌هاي CB1 مي‌باشد. اين گيرنده‌ها از طريق G-پروتئين‌ها سبب مهار ورود كلسيم،‌ فعال كردن كانالهاي پتاسيم نوع جبراني ، مهار اثر مهاري cAMP بر جريان پتاسيم نوع Aدر مهار بسته شدن اين كانالها و فعال كردن MAP-Kinaseها مي‌شوند (Acquas et al., 2001;Ye et al.,2001) .

گيرنده CB1فعاليت كانالهاي كلسيمي وابسته به ولتاژ نوعN و P/Q را تنظيم مي‌كند و باعث افزايش فعاليت كانالهاي پتاسيمي نوع A مي‌شود. كانابينوئيدها فعاليت كانالهاي كلسيمي وابسته به ولتاژ N و P/Q را مهار مي‌كنند. مهار كلسيم توسط و ديگر كانابينوئيدها توسط يك مهار كننده انتخابي كانال نوع N يعني W-conotoxineو همچنين توسط مهار كننده انتخابي نوع P/Q يعني W-conotoxine كاهش مي‌يابد. مهار پيش سيناپسي كلسيم بوسيله كانابينوئيدها، سبب كاهش آزاد سازي نوروترنسميترها از طريق مهار نورونهاي پيش سيناپسي مي‌شود (Misner et al.,1999). در واقع كانابينوئيدها از طريق گيرنده CB1 باعث مهار گلوتامات در هيپوكامپ و مخچه سلولهاي كشت شده رت مي‌شوند. كانابينوئيدها باعث تعديل كاهش كانالهاي پتاسيمي K_ir و كانالهاي وابسته به ولتاژ نوع Aمي‌شوند. فسفريله شدن گيرنده CB1 كانابينوئيدها باعث افزايش كانالهاي وابسته به ولتاژ نوعA مي‌شود. تحريك گيرنده پتاسيمي وابسته به ولتاژ نوع Aاز طريق گيرنده متصل بهG- پروتئين‌ صورت مي‌گيرد كه وابسته به cAMP مي‌باشد و از طريق مهار آدنيلات سيكلاز عمل مي‌كند ( Nisell et al.,1994;Mukhopadhyay et al.,2002) .

 

1-1-4-1-1) جايگاه گيرنده CB1 در CNS

اولين بار توزيع گيرنده‌هاي كانابينوئيدي به صورت اتوراديوگرافي و سپس از طريق هموژنيزه كردن مغز موش صحرايي مطالعه شد. در انسان و حيوانات،‌ بيشترين تراكم گيرنده‌هاي CB1 در كورتكس مغز، عقده‌هاي قاعده‌اي،‌ مخچه و هيپوكامپ مي‌باشد. از آنجايي كه تدخين ماري جوانا باعث آسيب حافظه كوتاه مدت و تغيير در خلق و خو مي‌شود،‌ بيانگر تراكم بالايي از گيرنده‌هاي CB1در ناحيه عقده‌هاي قاعده‌اي،‌ در ارتباط با بعضي از اثرات كانابينوئيدها نظير آتاكسي،‌ آكينزي،‌ حركات غير ارادي و فقدان كنترل حركت مي‌باشد. گيرنده CB1در ناحيه آميگدال هم ديده شده اما تعداد بيشتري از آن در ناحيه هيپوتالاموس است. اين لوكاليزاسيون با اثرات هيپوترميك ناشي از تزريق داخل بطني ارتباط دارد. در مخچه بيشترين تراكم گيرنده‌هاي CB1 در اين ناحيه،‌ در هماهنگي اعمال حركتي و يادگيري حركتي دخالت دارد (Ameri., 1999;Pertwee et al.,1997).

 

1-1-4-1-2) گيرنده‌هاي CB1 خارج از CNS

علاوه بر CNS گيرنده‌هايCB1 در بيضه ها،‌ سلولهاي اندوتليال عروق (در ارتباط با هيپوتانسيون) و عضلات صاف و ايلئوم (مهار انقباضات شبكه ميانتريك) وجود دارند.

 

1-1-4-1-3) توزيع و خواص گيرنده:

CB1 به مقدار زيادي در مغز وجود دارد كه نشان ‌دهنده نقش كانابينوئيدها روي حافظه و كنترل حركات است ،البته اين توزيع در تمام قسمتهاي مغز يكسان نيست . بيشترين مقدار اين گيرنده در عقده‌هاي قاعده اي (جسم سياه، گلوبوس پاليدوم،‌ پوتامن و هسته دم دار جانبي) و لايه مولكولار مخچه است.

درصد زياد گيرنده‌هايCB1 در عقده‌هاي قاعده‌اي بيان مي‌كند كانابينوئيدها در فعاليت‌هاي حركتي خود به خودي در جوندگان نقش دارند و مصرف دايم آن مي‌تواند سبب بروزAtaxia (ناهماهنگی در حرکت)شود. درصد بالاي گيرنده‌هاي CB1 در سلولهاي هرمي لايه هرمي هيپوكامپ، شكنج دندانه‌اي و لايه I و V كورتكس نشان دهنده شركت كانابينوئيدها در تخريب حافظه مي‌باشد. گيرنده‌هايCB1در هيپوتالاموس ايجاد هيپوترمي مي‌كند و وجود اين گيرنده‌ها در ساقه مغز و طناب نخاعي مي‌تواند در فرايند كاهش درد مؤثر باشد. گيرنده CB1روي كروموزوم شماره 4 قرار گرفته و داراي مدل مولكولي 7-Pasاست كه پايانه آميني آن در سطح خارج سلولي و گروه كربوكسيل در سطح داخل سلولي آن قرار دارد. در حيواناتي كه غده آدرنال آن‌ها برداشته شده mRNAبه وجود آورنده گيرنده CB1در استریاتوم تا 50 درصد افزايش مي‌يابد. اگر به اين افراد Dexamethezoneتجويز شود ژن CB1 تا 30 درصد كاهش مي‌يابد كه اين نكته بيانگر اين است كه گلوكوكورتيكوئيدها باعث تنظيم كاهشي گيرنده كانابينوئيدي مي‌شوند. همچنين در رتهايي كه 6-OH-Dopamineرا به صورت يك طرفه دريافت مي‌كنند، در واقع آورانهاي دوپامينرژيك به استرياتوم تخريب مي‌شود. در اين موشها mRNA اين ژن تا 45 درصد افزايش مي‌يابد كه اين موضوع نشان مي‌دهد ،گلوكوكورتيكوئيدها و سیستم های دوپامينرژيك‌ بيان ژن CB1 را كاهش مي‌دهند ، در حالي كه گيرنده NMDA باعث تنظيم افزايشی اين گيرنده و افزايش mRNA اين ژن مي‌گردد، اما مكانيسم عمل سیستم های دوپامينرژيك‌ و گلوكوكورتيكوئيدها و همچنين گلوتامات در چگونگي تنظيم mRNAاين ژن هنوز مشخص نيست (Di et al.,2000;Ye et al.,2001). گيرنده CB1 باعث كاهش سطح CAMPمي‌شود كه در اين عمل يك G- پروتئين مهاري نقش دارد. گيرنده CB1 روي ديگر G- پروتئين‌هاي موجود در يك نورون مانند: GABA, D2, Opioids و2α- آدرنرژيك اثر دارد و مانند آنها باعث كاهش سطحCAMP مي‌شود (Shen et al.,1996).

 

1-1-4-2) گيرنده CB2

دومين نوع گيرنده كانابينوئيدي،‌ CB2، با وزن مولكولي 40 كيلو دالتون توسط Munroو همكاران كلون شد (Munro et al.,1993) .گيرنده CB2هم يك گيرنده متصل به G- پروتئين‌ بوده و مانند گيرنده سبب مهار آدنيلات سيكلاز مي‌شود ولي برخلاف گيرنده CB1 تأثيري بر فعاليت كانال‌هاي كلسيم نوع Qپتاسيم جبراني ندارد (Onaivi et al.,1996) . گيرنده CB2در سيستم عصبي مركزي ديده نشده و محيطي است. بررسي مقايسه‌اي خواص گيرنده CB1و گيرنده CB2بيان مي‌دارد كه:

1- گيرنده CB1 472 اسيد آمينه و 64 كيلو دالتون وزن دارد در حاليكه گيرنده CB2 360 اسيد آمينه و 40 كيلو دالتن وزن دارد.

2- گيرنده CB2در قستهاي حاشيه‌اي طحال،‌ لوزالمعده و سيستم ايمني (B-cellهاو T-cellها) قرار دارد. وجود گيرنده CB2در سيستم ايمني باعث سركوب سيستم ايمني در اثر استفاده از ماري جوانا مي‌شود.

3- ليگاندهاي گيرنده CB1و CB2 شبيه هم هستند. البته مهمترين كانابينوئيد اندوژن بنام آنانداميد (Anandamide)داراي اثر بيشتري روي گيرنده CB1است.

4- تمايل آنانداميد به CB1چهار برابر CB2است (Bohme et al.,2000).

گيرنده CB2از طريق G- پروتئين‌ باعث مهار آدنيلات سيكلاز گردیده و بنابراين كاهش CAMP در لوكوسيت‌ها باعث كاهش فعاليت سيستم ايمني مي‌شود. آنتاگونيست Ly320135 تمايل 70برابر براي CB1 نسبت به CB2 دارد (Riedel et al.,1999;Nadel et al.,1997)وآنتاگونيست گيرنده CB2 ، SR144528 700برابر تمايلش براي گيرنده CB1 كمتر است (Nadel et al.,1997).

 

1-1-4-2-1) محل قرار گيري گيرنده CB2

بيشترين مقدار اين گيرنده در گرانولوسيت‌ها و ماكروفاژها (مثل ماكروفاژهاي طحال) موجود مي‌باشد. mRNA ي گيرنده CB2 به مقدار فراوان در طحال و لوزه‌هاي انسان و در مقادير كمتر در مغز استخوان، تيموس و پانكراس ديده مي‌شود. بيشترين مقدار mRNAي مربوط به CB2 در B-CellوNK- Cell [9]
و بعد از آن منوسيت ها و كمترين مقدار آنها در لكوسيتهاي چند هسته‌اي ديده شده است (Acquas et al., 2001).

1-1-5) كانابينوئيدهاي اندوژن:

مواد اندوژن كه مي‌توانند را فراهم كنند آميدها و استرهاي اسيد چرب شبه آيکوزانوئيد هستند. دو آيكوزانوئيد كه از سيستم محيطي و مركزي بدست آمده اند آنانداميدو آراشيدونيل گليسرول هستند كه هر دو به عنوان كانابينوئيد درون زا عمل مي‌كنند و مي‌توانند به يكي و يا به هر دو گيرنده در سيستم عصبي مركزي و محيطي وصل شوند و ساختمان هر دو تركيب كاملاً از آگونيست‌هاي كانابينوئيدي متفاوت است.

 

1-1-5-1)آنانداميد

آنانداميد در مناطقي كه تعداد زيادي گيرنده كانابينوئيدي وجود دارد مانند هيپوكامپ، استرياتوم، مخچه و كورتكس يافت شده است. سطح آنانداميد در مغز برابر با ديگر نوروترنسميترها مثل دوپامين و سروتونين مي‌باشد ، اما حداقل ده برابرمقدار آن كمتر از گلوتامات و گابا است ( Lutz.,2007).

آنانداميد هم آگونيست گيرنده CB1و هم CB2است. مقدار كمي از آنانداميدها در قلب،‌ تالاموس و پوست رت ديده شده اند. مقدار بسيار كمي در سرم و پلاسما و مايع مغزي نخاعي نیز يافت شده است.

سطح پايين آنانداميدها در پلاسما و مايعات مغزي-نخاعي پيشنهاد مي‌كند كه در همان بافتهايي كه سنتز مي‌شوند، متابوليزه مي‌شوند (Lichtman et al.,1996).

 

1-1-5-2)سنتز و متابوليسم :

N–استيل ترانسفراز با افزايش كلسيم داخل سلولي فعال مي‌شود كه در اثر فعاليت نوروني به وجود مي‌آيد و باعث تركيب آراشيدونيل فسفوليپيد و فسفاتيديل اتانول آميد مي‌شود كه N-آراشيدونيل فسفاتيديل آتانول آميد را ايجاد مي‌كند. آراشيدونيل فسفوليپيد كه در مغز وجود دارد 5 درصد كل فسفوليپيدها است. يون كلسيم ممكن است باعث تحريك فسفوليپاز Dشده كه در نتیجه توليد آنانداميد را موجب می گردد. از آنجايي كه آنانداميد بسیار ليپوفيليك بوده بنابراین به نظر نمي‌رسد كه در وزيكولهاي سيناپسي ذخيره شده ودر نتیجه آنانداميد به صورت پيش ساز NAPEA(N- آراشيدونيل فسفاتيديل اتانول آميد) در غشاء باقي مي‌ماند و بعد از فعال شدن فسفوليپازD آزاد مي‌‌شود(شکل 1-3) (Silv et al.,2002;Rahman et al.,2003;Mereu et al.,1987).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

شکل 1-3: بیوسنتز آناندامید وآراشیدونیل گلیسرول ( Pal et al.,2006)

 

آناندميد شبيه آگونيستهاي كلاسيك كانابينوئيدي عمل مي‌كند و سبب ايجاد هيپوترمي،‌ضد دردي،‌Catalepsy(از دست دادن تون عضلانی و بی حرکتی)در موش مي‌شود. اثر آنانداميد بسيار سريع بوده و به اين دليل است كه داراي فعالیت جذب سريع به داخل نورون و آستروسيتها بوده و آنزيم ها آن را به سرعت تجزيه مي‌كنند(Hampson et al.,2000). آنانداميدها نسبت به داراي مدت عمل كوتاهتري بوده و پتانسيل آن 4 تا 20 برابر كمتر از اثرات فارماكولوژيک آن است(Mallet et al.,1998).

اثرات ضد دردي كه توسط آنانداميد ايجاد مي‌شود بر خلاف بوده و به وسيله آنتاگونيست هاي گيرنده كاپا اپيوئيدي مهار نمي‌شود. آنانداميدها به‌وسيله تزريق ICVبي‌دردي ايجاد نمي‌كنند و اين تفاوت آنانداميد با در ايجاد بي دردي مي‌باشد (Lichtman et al.,1996).

 

1-1-5-3)آراشيدونيل گليسرول:

2-آراشيدونيل گليسرول (AG-2) كه اولين بار از بافت روده جدا شده است،‌ دومين ليگاند آندوژن كانابينوئيدي است. غلظت AG-2 در مغز 170 بار بيشتر از آنانداميد مي‌باشد. Sn-2- آراشيدونيل گليسرول نقش مهمي در انتقال سيناپسي گلوتامات دارد. تحريك الكتريكي فيبرهاي آزاد كننده گلوتامات در برشهاي هيپوكامپ (Hippocampal Slices) سنتز 2-آراشيدونيل گليسرول را افزايش مي‌دهد. همچنين اضافه كردن 2-آراشيدونيل گليسرول به محيط با فعال كردن گيرنده‌هاي CB1 از القاء تقويت سيناپسي طولاني مدت(LTP) جلوگيري مي‌كند. اين نتايج بيان مي‌دارد كه 2-آراشيدونيل گليسرول ممكن است به عنوان يك عامل مهاري در انتقال سيناپسي گلوتامات نقش داشته باشد (Piomelli et al.,2000).

فسفوليپازC آنزيمي است که فسفوليپيد ها را به دي آسيل گليسرول تبديل کرده و با افزايش کلسيم داخل سلولي دي آسيل گليسرول ليپاز فعال شده و دي آسيل گليسرول را به 2-آراشيدونيل گليسرول تبديل مي کند.(شکل 1-3)همچنين افزايش کلسيم داخل سلولي اثر مهاري روي آنزيم مونوآسيل گليسرول ليپاز(هيدروليز کننده ي 2-آراشيدونيل) گليسرول دارد Pal et al., 2006) ).

اندوكانابينوئيدها از لحاظ ساختماني با كانابينوئيدهاي ديگر تفاوت دارند و همانند پروستاگلندين ها از اسيدهاي چرب مشتق شده اند.از اين جمله مي‌توان به 2-آراشيدونيل گليسرول اتر يا نولادين (Noladine)، پالميتوئيل اتانول آميد (Palmitoyl ethanolamide)، اولئاميد (Oleamide)، N–آراشيدونيل دوپامين NADA N-Arachydonyl dopamine، ويرودهامين (Virodhamine) يا همان (O-Arachidonyl ethanolamine) اشاره كرد. (Balapal.,2007)

 

[1]. Ganja

[2]. Charas

[3].Hypolocomotion

[4].Rigid immobility

[5].Hypothermia

[6].Antinociception

[7].Being slond or high

[8]. Talk-down therapy

[9].Natural Killer